在PEPFAR项目中使用TLD实现高病毒抑制——但耐药性和依从性信号需要针对性行动

亮点

– 在六个国家的13个PEPFAR支持的地点（ACTG A5381-Hakim）进行的一项前瞻性队列研究中，启动或转换为替诺福韦-拉米夫定-多替拉韦（TLD）对于转换前已抑制病毒的患者和抗逆转录病毒治疗（ART）初治个体均实现了高病毒抑制。

– 从失败的蛋白酶抑制剂方案（病毒载量 >1000 拷贝/mL）转换过来的参与者病毒抑制率较低，并且是唯一一个在三名个体中检测到多替拉韦相关突变（G118R、R263K）的群体。

– 客观依从性评估（干血斑中的替诺福韦二磷酸盐浓度）显示，病毒学失败的参与者的依从性显著低于病毒学成功的参与者，这表明不完全依从是次优结果和耐药性出现的主要驱动因素。

背景

基于多替拉韦的方案，通常与替诺福韦富马酸酯、拉米夫定和多替拉韦（TLD）联合使用，由于其效力、耐受性、较低的成本和较高的基因屏障，已成为全球一线和许多二线抗逆转录病毒治疗（ART）项目的支柱。美国总统艾滋病紧急救援计划（PEPFAR）支持的国际项目广泛采用了TLD。然而，仍需要来自低收入和中等收入国家的真实世界数据来定义长期病毒学结果、多替拉韦耐药性出现的频率和背景，以及当患者从其他方案转换或首次开始ART时依从性的作用。

研究设计

全球临床治疗进展（ACTG）A5381-Hakim研究是一项在海地、肯尼亚、马拉维、南非、乌干达和津巴布韦的13个PEPFAR支持的地点进行的前瞻性队列研究，时间从2019年10月28日至2022年9月27日。参与者年龄≥10岁，且要么启动要么转换为TLD。参与者分为以下几组：

– 组1（NNRTI → TLD）：1A组在转换时HIV-1 RNA >1000 拷贝/mL；1B组在转换时HIV-1 RNA ≤1000 拷贝/mL。
– 组2（PI → TLD）：2A组在转换时HIV-1 RNA >1000 拷贝/mL；2B组在转换时HIV-1 RNA ≤1000 拷贝/mL。
– 组3：启动TLD的ART初治个体。

主要结局包括36个月内的病毒抑制（HIV-1 RNA ≤1000 拷贝/mL）、多替拉韦相关耐药突变的出现和不良事件。依从性通过干血斑中的替诺福韦二磷酸盐（TFV-DP）浓度在嵌套病例对照子研究中客观评估。

关键发现

入组和人群：

共入组1241名参与者；排除后分析了1237名参与者：1A组 n=44，1B组 n=425，2A组 n=173，2B组 n=416，3组 n=179。总体上，65%为女性，35%为男性。12名参与者（约1%）因不良事件停用TLD。

病毒抑制（HIV-1 RNA ≤1000 拷贝/mL）：

– 1A组（NNRTI转换，转换时失败）：6个月时88%（37/42）抑制；24个月时76%（16/21）抑制。解释：尽管最初失败，许多人在转换后仍实现了抑制，但由于样本量较小和失访，随时间推移精确度降低。

– 1B组（NNRTI转换，转换时抑制）：6个月时99%（380/384）抑制；24个月时98%（368/375）抑制。解释：将抑制的患者从基于NNRTI的方案转换为TLD保留了高抑制率。

– 2A组（PI转换，转换时失败）：6个月时72%（118/165）抑制；24个月时70%（45/64）抑制。解释：该亚组的抑制率低于抑制的转换者或ART初治个体。

– 2B组（PI转换，转换时抑制）：6个月时95%（376/395）抑制；24个月时93%（190/204）抑制。解释：类似于1B组，将抑制的PI治疗患者转换为TLD在大多数参与者中维持了抑制。

– 3组（ART初治启动TLD）：6个月时90%（136/151）抑制；24个月时90%（128/143）抑制。解释：在常规项目环境中启动治疗的疗效高。

耐药结果：

在三名参与者中检测到与多替拉韦敏感性降低相关的突变，均为2A组：G118R和R263K突变（这些突变在选择压力下出现，已知会降低整合酶抑制剂的敏感性）。在随访期间，其他组未检测到多替拉韦耐药突变。

依从性子研究（干血斑中的TFV-DP）：

在嵌套的病例对照分析（6个月时87对病例对照）中，HIV-1 RNA >1000 拷贝/mL的参与者的TFV-DP浓度显著低于HIV-1 RNA ≤1000 拷贝/mL的参与者（p<0.0001），表明累积依从性不完整与病毒学非抑制密切相关，并暗示与耐药性出现的风险相关。

安全性：

12名参与者因不良事件停用TLD（约1%）；总体上，该方案在这一大而基于项目的队列中耐受性良好。

解释和临床意义

转换后的持续抑制支持当前的国际建议，即将病毒学抑制的患者从较旧的方案（基于NNRTI或PI）转换为TLD。1B组和2B组的高抑制率表明，在不同低收入和中等收入国家的项目水平上，这种转换是安全有效的。

然而，从失败的PI方案转换过来的个体（2A组）的抑制率较低，病毒学失败者中有客观证据显示依从性差，以及三名此类个体中检测到多替拉韦相关突变，这些都提出了一个重要警告。虽然多替拉韦的基因屏障高于早期的整合酶抑制剂和NNRTI，但在持续病毒血症和药物暴露不足的情况下应用选择压力时，耐药性仍然可能出现。既存的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）耐药或整个方案的依从性不足可能在转换后为整合酶耐药的发展创造条件。

操作上，这些发现建议项目采取务实路径：

– 继续将病毒学抑制的患者无延迟地转换为TLD，并由常规病毒载量监测支持。
– 对计划转换时已确认病毒学失败的患者，优先在转换前或转换时进行干预：强化依从性支持、重复病毒载量测量，以及在可行的情况下进行耐药性测试以指导方案选择。
– 密切监测任何最近病毒载量未抑制的患者在转换后的情况；早期检测持续病毒血症允许及时的依从性干预或方案调整，限制新出现耐药性的风险。

机制考虑

观察到的整合酶突变（G118R、R263K）已报告可降低对多替拉韦的敏感性，并与病毒适应性成本相关——这可能部分解释了为什么多替拉韦耐药相对少见。然而，在持续复制和部分药物暴露（例如，亚治疗性TFV-DP水平）的选择压力下，这些突变可以被选择。此外，如果NRTI骨干因既存耐药而活性受损，有效方案接近多替拉韦单药治疗，进一步增加选择风险。

研究优势和局限性

优势包括在六个国家的常规项目环境中进行的大规模多中心前瞻性设计、使用干血斑中的TFV-DP进行客观依从性评估，以及系统性的病毒载量随访长达36个月。这些特点增加了在类似设置中的公共卫生ART项目中的推广性。

局限性包括某些比较的小亚组样本量（尤其是1A组）、失访和后期时间点的治疗中病毒载量测量参与者较少，降低了精确度，以及观察性（非随机化）设计限制了因果推断。耐药性测试策略和时间未在此处详细描述；因此，耐药性检测可能取决于采样阈值和测试实践。最后，实施环境在各站点之间有所不同，许多设置中常规耐药性测试资源有限，这限制了基于基因型的策略的直接应用。

结论

ACTG A5381-Hakim前瞻性队列提供了令人放心的证据，表明TLD在PEPFAR支持的项目中用于替代病毒学抑制的HIV感染者和ART初治个体的较旧方案时高度有效。然而，临床医生和项目应警惕在病毒血症持续的患者转换时出现抑制减少和罕见的多替拉韦耐药风险，特别是在依从性差的情况下。针对依从性的干预措施、警惕的转换后病毒载量监测以及在可行情况下获得耐药性测试仍然是重要的，以保持多替拉韦为基础的ART在人群水平上的长期有效性。

资金和试验注册

资金：美国国立卫生研究院和PEPFAR（如研究所述）。ClinicalTrials.gov：未在提供的手稿引用中指定。

选定参考文献

1) Marc JB, McCarthy C, Wallis CL, 等; ACTG A5381-Hakim研究团队. 六个PEPFAR支持国家中启动或转换为替诺福韦、拉米夫定和多替拉韦的HIV感染者病毒学和药物耐药结果：一项前瞻性队列研究. Lancet HIV. 2025;12(12):e836–e849. doi:10.1016/S2352-3018(25)00162-6。

2) 世界卫生组织. 艾滋病预防、检测、治疗、服务提供和监测综合指南：公共卫生方法建议（2021年更新版）. 世界卫生组织; 2021. （提供了在资源有限设置中使用多替拉韦的当代指导。）

注：寻求操作细节和站点级实施数据的读者应查阅完整的Lancet HIV手稿及其补充附录，以获取方法、基因分型程序和每站点结果。