亮点
- Pemigatinib是一种强效的FGFR1-3抑制剂，在没有对照组的情况下，对MLN-FGFR1患者的总体完全缓解率为74%。
- 慢性期患者实现了显著的96%完全缓解率，而母细胞期患者的完全缓解率为44%。
- 治疗主要与可控的高磷血症和口腔炎相关，通过剂量调整有效控制了毒性。
- 中位缓解持续时间尚未达到，表明在这一罕见且侵袭性的血液恶性肿瘤中具有持久的疗效。
研究背景和疾病负担
伴有成纤维细胞生长因子受体1重排的髓系/淋巴系肿瘤（MLN-FGFR1）是一类由8号染色体8p11易位引起的血液恶性肿瘤，导致FGFR1融合基因的形成。这些遗传改变引起FGFR1激酶活性的持续激活，导致不受控制的细胞增殖和对标准治疗的抵抗。临床上，MLN-FGFR1以侵袭性疾病进展、预后不良和有限的有效治疗选择为特征。在采用Pemigatinib之前，当前的治疗策略包括异基因干细胞移植和化疗，但效果有限且伴随显著的发病率。
FGFR1融合蛋白的致病作用为使用选择性FGFR1-3抑制剂进行靶向抑制提供了理论依据。Pemigatinib是一种选择性、口服生物利用度高的FGFR1-3抑制剂，在FGFR驱动的恶性肿瘤中显示出前景。FIGHT-203 II期试验调查了其在这一患者群体中的疗效和安全性，以填补MLN-FGFR1有效靶向治疗的迫切需求。
研究设计
FIGHT-203是一项开放标签、单臂、II期临床试验，没有同期对照组。符合条件的确认为MLN-FGFR1的患者被纳入并接受每日一次口服13.5 mg的Pemigatinib治疗，给药方案可以是连续给药或每两周给药一次后停药一周的周期性给药。主要终点是完全缓解率，次要终点包括完全细胞遗传学缓解率和安全性和耐受性的评估。
患者选择包括处于不同疾病阶段的患者：慢性期、母细胞期或仅携带FGFR1重排而无骨髓或髓外疾病表现的患者。反应最初由研究者根据协议定义的标准进行评估，随后由中央委员会根据既定指南进行审查和裁决。
关键发现
该研究共纳入47名患者，其中45名确认有FGFR1重排并纳入疗效分析。队列中包括24名（53%）慢性期患者，18名（40%）母细胞期患者，以及3名（7%）仅携带FGFR1重排而无明显疾病的患者。
中央审查的总体完全缓解率为74%（42名患者中的31名），其中慢性期患者为96%（24名患者中的23名），母细胞期患者为44%（18名患者中的8名）。研究还报告了73%（45名患者中的33名）的完全细胞遗传学缓解率，其中包括慢性期患者88%，母细胞期患者50%，以及所有3名仅携带重排的患者完全细胞遗传学清除。
中位缓解持续时间尚未达到，95%置信区间为27.9个月至未达到，突显了Pemigatinib治疗的持久缓解。
关于安全性，最常见的任何级别的治疗出现的不良事件是高磷血症，发生率为76%。最常见的3级或以上不良事件是口腔炎，发生率为19%。通过剂量调整，包括中断（64%）、减量（60%）和停药（11%），有效管理了毒性，而不会影响疗效。
专家评论
FIGHT-203研究为FGFR1的靶向抑制作为MLN-FGFR1的变革性治疗策略提供了令人信服的证据。慢性期患者的接近完全缓解率标志着相对于历史结果的重大进展，而历史预后极为不佳。即使在肿瘤负荷更高的母细胞期——一个更为侵袭性的阶段——44%的缓解率也令人鼓舞，因为此前缺乏靶向治疗。
Pemigatinib的可管理的安全性，尤其是高磷血症和口腔炎的发生率，符合已知的FGFR抑制的靶向效应，并通过标准支持护理和剂量调整成功解决。此外，缓解的持久性表明Pemigatinib可能提供长期的疾病控制，潜在地延迟或避免更毒性的干预措施，如异基因干细胞移植。
研究的局限性包括其单臂设计和缺乏对照组，这需要谨慎解释疗效数据。此外，需要更长时间的随访以充分表征生存获益和长期安全性。未来的研究可以进一步验证这些结果，并探索联合治疗方案以改善母细胞期MLN-FGFR1的结局。
结论
Pemigatinib代表了一种针对携带FGFR1重排的髓系/淋巴系肿瘤患者的有前途的靶向疗法。它在慢性期患者中提供了高完全缓解率和可控的毒性，解决了这一罕见但侵袭性的血液恶性肿瘤的关键未满足需求。虽然FIGHT-203 II期试验的结果需要在更大的队列中进行验证，但Pemigatinib有望成为新的标准治疗，改善这些患者的预后和生活质量。正在进行的研究应继续完善治疗范式，优化剂量策略，并探讨与其他模式的协同作用。