亮点
– Pegcetacoplan 在 26 周时使尿蛋白/肌酐比值（UPCR）的几何平均值降低了 67%，而安慰剂组无显著变化（相对降低 68.1%；95% CI, 57.3–76.2）。
– 近一半的治疗患者达到了 eGFR 稳定加上≥50% 蛋白尿减少的复合终点（49% 对 3% 安慰剂），60% 的患者蛋白尿减少了≥50%（安慰剂组为 5%）。
– 在 26 周时，活检亚组的组织活性评分在两组间没有差异；安全信号在两组间相似，未报告由荚膜细菌引起的严重感染。
背景和临床背景
C3 肾小球病（C3G）和原发性免疫复合物性膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）是罕见的、常进行性的肾小球疾病，其特征是肾小球内 C3 沉积为主和补体旁路途径失调。常见的临床表现包括肾病范围或亚肾病范围的蛋白尿、血尿和肾功能进行性下降。许多患者的长期预后较差：相当一部分患者进展为终末期肾病（ESKD）或需要肾移植，C3G 患者在移植后复发率高。
这些疾病的靶向、疾病修饰疗法存在未满足的需求。补体抑制提供了一种机制性方法：pegcetacoplan 是一种聚乙二醇化 compstatin 类似物，可抑制 C3 和 C3b，阻止 C5 和终端膜攻击复合体的激活。上游阻断与 C5 抑制剂（如 eculizumab）在机制上不同，可能更有效地防止 C3 片段的形成和随后的肾小球沉积。VALIANT（3 期）试验旨在测试 pegcetacoplan 是否能改善 C3G 或 IC-MPGN 患者的临床有意义的终点。
研究设计
VALIANT 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验（NCT05067127），招募了患有 C3 肾小球病或原发性免疫复合物性 MPGN 的青少年和成人。该试验包括有原发性肾脏疾病和移植后复发的患者。共有 124 名患者按 1:1 随机分配至 pegcetacoplan 组或安慰剂组。主要终点是在 26 周时与基线相比的对数转换的尿蛋白/肌酐比值（UPCR）。关键次要终点按层次顺序测试，包括复合肾终点（估计肾小球滤过率 [eGFR] 稳定加上≥50% UPCR 减少）和达到≥50% UPCR 减少的比例。部分患者有可用于评估的肾活检样本，使用 C3 肾小球病组织学指数活动评分进行评估。
主要发现
主要终点：与安慰剂相比，pegcetacoplan 在 26 周时显著减少了蛋白尿。pegcetacoplan 组从基线到 26 周的 UPCR 几何平均变化为 −67.2%（95% CI, −74.9 至 −57.2），而安慰剂组为 +2.9%（95% CI, −8.6 至 15.9）。相对于安慰剂的相对减少为 68.1%（95% CI, 57.3 至 76.2）。
次要终点：在关键次要终点的层次顺序测试中，pegcetacoplan 在临床上相关的复合和分类终点方面优于安慰剂。达到复合肾终点（eGFR 稳定加上≥50% UPCR 减少）的患者比例为 49%（pegcetacoplan 组）对 3%（安慰剂组）。达到至少 50% UPCR 减少的患者比例为 60%（pegcetacoplan 组）对 5%（安慰剂组）。这些绝对和相对差异较大，表明在 26 周的治疗期内具有临床上有意义的抗蛋白尿作用。
组织学和肾脏生物标志物：在 69 名有可评估肾活检样本的患者中，26 周时 C3 肾小球病组织学指数的活动评分变化在两组间没有显著差异。后续终点（包括 C3 免疫荧光染色减少和 eGFR 变化）未在层次顺序中正式测试。蛋白尿快速改善与早期组织学变化缺乏之间的不一致提出了时间问题：组织学恢复可能滞后于蛋白尿改善，或者该指数可能对上游补体阻断驱动的早期免疫变化不敏感。
安全性：pegcetacoplan 在 26 周双盲期内的整体不良事件发生率并不高于安慰剂。重要的是，在研究期间未报告由荚膜细菌引起的严重感染（这是补体抑制的理论风险）。一名接受 pegcetacoplan 治疗的患者死于 COVID-19 肺炎。研究期间未报告移植受者的移植物排斥或移植物丢失。这些安全性结果令人放心，但鉴于试验规模和相对较短的持续时间，必须谨慎解释。
专家评论和解读
VALIANT 试验提供了迄今为止最有力的随机证据，证明在 C3 水平上的上游补体抑制可以显著减少 C3G 和 IC-MPGN 患者的蛋白尿。蛋白尿减少的幅度（几何平均约 67%，60% 的患者达到≥50% 减少）令人印象深刻且具有临床意义：持续这种程度的减少预计将降低蛋白尿性肾病的进展风险，尽管需要通过长期终点来确认。
为什么 C3 抑制在 C5 抑制效果不一的情况下取得成功？阻断 C3 可以防止 C3b 和 C3 衍生的调理素在肾小球中的沉积和炎症驱动，而 C5 阻断仅能防止终末途径效应。因此，C3 阻断可能解决 C3 主导疾病中的沉积根本原因。快速的抗蛋白尿作用支持持续补体激活在驱动肾小球通透性中的直接致病作用。
然而，26 周时组织学活性评分没有显著变化这一事实限制了热情；组织学修复可能需要更多时间，或者组织学指数可能无法捕捉到早期抗炎变化。此外，eGFR 结果未在层次顺序中正式测试，长期肾存活率、ESKD 或移植丢失的影响尚不清楚。
局限性和普遍性
关键局限性包括用于进行性结构肾病的主要终点时间较短（26 周）、样本量较小（n=124）以及活检可评估亚组较小（n=69）。试验纳入了异质性人群（原发性和移植后疾病；C3G 和 IC-MPGN），这提高了普遍性，但也可能掩盖特定亚组的效果。短期也限制了对罕见但重要的风险（如荚膜生物引起的严重感染和长期免疫后果）的安全性结论。
临床意义和实际考虑
如果这些结果在更长时间的随访和现实世界应用中得到证实，pegcetacoplan 可能成为第一个广泛有效的疾病修饰疗法，以减少 C3G 和 IC-MPGN 患者的蛋白尿。临床医生的实际考虑包括在开始补体抑制前严格接种疫苗和预防荚膜细菌的策略、仔细监测感染，并根据长期结局的不确定性权衡风险和益处。
补体基因检测和补体生物标志物测量可能有助于识别最有可能受益的患者，尽管 VALIANT 在主要结果中未报告分子亚型的差异反应。成本、可及性和需要静脉给药也将影响使用。
研究和政策方向
重要的下一步包括长期随访研究，以评估蛋白尿减少的持久性、eGFR 下降的影响、血清肌酐翻倍的时间、进展为 ESKD 的时间和对肾组织学的影响。需要更大的数据集来表征罕见或延迟的安全事件（特别是感染）、移植人群的影响以及在分子定义的患者亚组中的疗效（例如，遗传性补体缺陷、C3 肾炎因子等自身抗体）。
与其它补体靶向策略的比较有效性研究，以及联合方案或序贯治疗（例如，补体调节加抗蛋白尿 RAS 阻断）的调查将是有益的。卫生政策应考虑 pegcetacoplan 在预防透析和移植方面的成本效益，平衡短期内药物成本与长期因保留肾功能而节省的成本。
结论
VALIANT 3 期试验表明，C3/C3b 抑制剂 pegcetacoplan 在 26 周时显著且具有临床意义地减少了 C3 肾小球病或原发性免疫复合物性 MPGN 患者的蛋白尿，且在本试验中的短期安全性与安慰剂相当。这些结果代表了由补体旁路途径失调驱动的罕见肾小球疾病的重要进展，支持进一步评估 pegcetacoplan 对长期肾结局的影响以及在分子分层患者亚组中的应用。在获得更长期的数据之前，临床医生应权衡有希望的抗蛋白尿疗效与组织学改善、肾存活和长期安全性方面的剩余不确定性。
资金来源和试验注册
VALIANT 试验由 Apellis Pharmaceuticals 和 Sobi（瑞典孤儿生物制品公司）资助。ClinicalTrials.gov 编号：NCT05067127。
参考文献
Fakhouri F, Bomback AS, Ariceta G, et al.; VALIANT Trial Investigators Group. Trial of Pegcetacoplan in C3 Glomerulopathy and Immune-Complex MPGN. N Engl J Med. 2025 Dec 4;393(22):2210-2220. doi: 10.1056/NEJMoa2501510. PMID: 41337715.