亮点
- Iptacopan是一种口服的补体因子B抑制剂，选择性地阻断与C3肾小球病相关的替代补体途径。
- 在一项多国、随机的3期试验中，Iptacopan在6个月内显著减少了35%的蛋白尿，相比安慰剂组。
- 治疗耐受性良好，主要表现为轻度至中度不良事件，未报告脑膜炎球菌感染。
研究背景
C3肾小球病（C3G）是一种罕见且严重的肾小球肾炎，其特征是替代补体途径的不受控制的激活，导致肾脏炎症和进行性的肾功能丧失。它主要影响年轻成年人，目前缺乏批准的疾病特异性疗法，依赖于支持性治疗，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制和免疫抑制剂。鉴于疾病发病机制中的补体成分过度激活，靶向近端补体抑制提供了一种合理的治疗策略。Iptacopan (LNP023) 是一种口服的因子B抑制剂，设计用于选择性抑制替代途径，可能阻止疾病进展。APPEAR-C3G 3期研究旨在评估Iptacopan在成年患者中的有效性和安全性，这些患者经活检确诊为C3G。
研究设计
APPEAR-C3G是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、3期试验，在18个国家的35个中心进行。纳入18至60岁的成年参与者，这些参与者经活检确诊为C3G，并有替代补体途径激活的证据（定义为血清C3水平降低）。关键纳入标准包括尿蛋白-肌酐比值（UPCR）≥1.0 g/g（在随机分组前测量两次），估计肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL/min/1.73 m²，并因补体抑制相关的感染风险而接种了脑膜炎奈瑟菌和肺炎链球菌疫苗。参与者按1:1的比例随机分配接受Iptacopan 200 mg口服每日两次或安慰剂，为期6个月，同时接受标准治疗，包括RAAS抑制剂和允许的免疫抑制剂。在双盲阶段之后，所有参与者继续接受开放标签的Iptacopan治疗额外6个月。主要终点是在6个月后蛋白尿的相对变化，通过24小时UPCR测量并以基线的对数转换比率分析。
主要发现
从2021年7月到2023年2月，共有74名参与者被随机分配：38名接受Iptacopan，36名接受安慰剂。队列主要由白人男性组成（64%为男性，69%为白人）。基线特征在各组之间平衡，Iptacopan组的平均基线24小时UPCR为3.33 g/g，安慰剂组为2.58 g/g。在6个月时，Iptacopan组的蛋白尿相对于基线显著减少了30.2%，而安慰剂组增加了7.6%。调整后，这相当于与安慰剂相比35.1%的相对减少（95%置信区间[CI]，13.8%至51.1%；p=0.0014）。Iptacopan组的绝对几何平均UPCR从3.33 g/g降至2.17 g/g，而安慰剂组则略有上升，从2.58 g/g升至2.80 g/g。
关于安全性，79%的Iptacopan受试者和67%的安慰剂组报告了治疗出现的不良事件，主要为轻度或中度。严重不良事件的发生率为8%和3%。重要的是，试验期间没有死亡、因不良事件停药或脑膜炎球菌感染的病例。
专家评论
APPEAR-C3G的数据提供了令人信服的证据，表明使用Iptacopan进行近端补体抑制可以有效减少蛋白尿——这是肾病进展的关键标志和驱动因素——在C3G患者中。在这种情况下，超过30%的蛋白尿减少在统计学和临床上都有重要意义，表明靶向因子B在早期步骤中断了病理性的补体激活，保护了肾功能，并可能防止进展到终末期肾病。试验的稳健、安慰剂对照设计和国际参与强化了这些发现对广泛成人C3G人群的普遍适用性。
从机制角度来看，Iptacopan选择性阻断替代补体途径，减少了C3转化酶的形成，这种转化酶在C3G中过度活跃，从而最小化了肾小球损伤。先前针对下游补体成分的方法显示出有限的疗效或耐受性问题，突显了近端抑制剂的优势。
虽然安全性结果令人鼓舞，但需要更长期的随访来全面评估感染风险和持续疗效，特别是考虑到C3G中补体失调的终生性质。排除儿童患者和老年成人也留下了未来研究的领域。此外，联合使用免疫抑制剂对Iptacopan反应的影响值得进一步研究。
结论
Iptacopan代表了一种有前途的新口服治疗选择，适用于患有C3肾小球病的成人，在标准支持性治疗的基础上实现了显著的蛋白尿减少，并且在6个月内具有可接受的安全性。这些发现解决了这一超罕见、严重肾病的关键未满足需求，并支持考虑将Iptacopan作为疾病修饰剂。正在进行和未来的研究应扩展长期肾结局、联合策略和人群适用性，以充分确立其在临床实践中的作用。
资金和试验注册
本研究由诺华制药资助。APPEAR-C3G试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04817618）。
参考文献
Kavanagh D, Bomback AS, Vivarelli M, Nester CM, Remuzzi G, Zhao MH, Wong EKS, Wang Y, Krishnan I, Schuhmann I, Trapani AJ, Webb NJA, Meier M, Israni RK, Smith RJH; APPEAR-C3G investigators. 口服Iptacopan治疗C3肾小球病患者的疗效：一项随机、双盲、平行组、多中心、安慰剂对照、3期研究。Lancet. 2025 Sep 25:S0140-6736(25)01148-1. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01148-1. Epub ahead of print. PMID: 41016405.