PD-L1抑制剂能否增强CAR T细胞疗法？来自ZUMA-6试验在难治性弥漫大B细胞淋巴瘤中的长期见解

亮点

• 1/2期ZUMA-6试验评估了阿基卡布单抗西洛卢单抗（axi-cel）与PD-L1抑制剂阿特珠单抗联合治疗难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的安全性和有效性。
• 该组合表现出可管理的安全性，没有新的安全信号；3级或以上细胞因子释放综合征（CRS）发生在9%的患者中，神经事件发生在32%的患者中。
• 疗效结果稳健，完全缓解（CR）率为54%，中位总生存期（OS）为32.2个月，中位随访时间为56.9个月。
• 尽管理论上检查点抑制具有协同作用，但疗效和CAR T细胞药代动力学与历史数据中的axi-cel单药治疗（ZUMA-1）基本一致。

难治性LBCL持久缓解的挑战

CD19导向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的出现彻底改变了复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）的治疗格局。阿基卡布单抗西洛卢单抗（axi-cel），一种自体CD19导向的CAR T细胞疗法，已显示出显著的临床益处，导致其获批并广泛使用。然而，CAR T细胞疗法的治愈潜力受到耐药性和复发的限制。大约三分之二接受axi-cel治疗的患者未能实现或维持长期缓解。

一种假设的耐药机制是免疫抑制性肿瘤微环境（TME），特别是程序性死亡-1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）通路。临床前模型和早期临床观察表明，CAR T细胞在激活时可能上调PD-1，当它们遇到表达PD-L1的肿瘤细胞时会导致耗竭。因此，将CAR T细胞与免疫检查点抑制剂（ICIs）如阿特珠单抗（一种抗PD-L1抗体）联合使用代表了一种合理的治疗策略，以维持CAR T细胞活性并改善临床结局。

研究设计：ZUMA-6框架

ZUMA-6（NCT02926833）是一项多中心、1/2期研究，旨在评估这种组合的可行性、安全性和有效性。该研究招募了至少接受过两线系统治疗的难治性DLBCL患者。治疗方案包括标准预处理方案环磷酰胺和氟达拉滨，随后进行一次剂量为2×10^6 CAR T细胞/kg的axi-cel输注。

阿特珠单抗以固定剂量1,200 mg每21天静脉注射，最多四个周期。1期的主要目标是评估剂量限制性毒性（DLTs）并确定组合的安全性。2期重点是完全缓解（CR）率。次要终点包括反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及CAR T细胞和PD-L1抑制剂的药代动力学/药效学。

关键发现：安全性和有效性

安全性和耐受性

总体而言，34名患者接受了联合治疗。安全性与个体药物已知的毒性一致。在1期中，仅有一名患者经历了DLTs，包括4级中性粒细胞减少和血小板减少。在整个队列中，88%的患者经历了3级或以上治疗相关不良事件（TEAEs）。最常见的高级别毒性是血液学毒性，这在淋巴细胞清除化疗和CAR T细胞治疗中是预期的。

细胞因子释放综合征（CRS）和神经事件（NEs）仍然是axi-cel的主要关注点。在ZUMA-6中，9%的患者经历了3级或以上CRS，32%的患者经历了3级或以上NEs。这些比率与里程碑式的ZUMA-1试验中报告的axi-cel单药治疗的比率相当，表明添加阿特珠单抗并未显著增加与CAR T细胞激活相关的急性毒性。

临床疗效

疗效结果令人鼓舞，但未明显超过单药治疗的标准。最终分析显示，中位随访时间为56.9个月时，2期中有28名可评估患者中的15名（54%）实现了完全缓解（CR）。总体缓解率（ORR）为75%。尽管这些数字反映了难治性人群中的高临床活性，但与ZUMA-1报告的58%的CR率非常相似。

生存指标在长期随访中保持稳定。中位PFS为9.0个月，中位OS达到32.2个月。对于实现CR的患者，反应通常是持久的，表明当治疗有效时，它提供了长期的疾病控制。然而，添加阿特珠单抗并未“挽救”那些可能会单独进展的CAR T细胞患者。

转化见解：药代动力学和生物标志物

ZUMA-6的关键组成部分之一是评估CAR T细胞的扩增和持续性。相关分析显示，血液中CAR T细胞的峰值水平在输注后两周内出现，与单药治疗试验中的动力学一致。此外，关键炎症细胞因子（如IL-6、IFN-γ和TNF-α）的水平与ZUMA-1观察到的相似。这表明PD-L1阻断并未显著改变初始增殖爆发或CAR T细胞的全身炎症反应。

生物标志物分析试图识别哪些患者可能从组合治疗中获益最多。虽然肿瘤细胞或TME中免疫细胞上的PD-L1表达通常是在实体瘤中预测ICI成功的指标，但在CAR T细胞治疗DLBCL的背景下，其作用尚不清楚。该研究指出，相关数据最终可能有助于识别具有高T细胞耗竭标志物的患者亚群，这些患者可能从检查点抑制中获得更多益处，但在这个队列中尚未建立明确的预测生物标志物。

专家评论：解读ZUMA-6结果

ZUMA-6的结果提供了对联合免疫治疗的细致看法。从安全性角度来看，这项研究是成功的；它证明了PD-L1抑制剂可以安全地与CAR T细胞联合使用，而不会增加危及生命的CRS或神经毒性的风险。这为其他组合打开了大门，或许涉及不同的检查点或更早的干预。

然而，从疗效角度来看，这项研究提出了关于DLBCL中检查点阻断的时间和生物学的问题。为什么添加阿特珠单抗未能显著提高CR率或PFS，与单独使用axi-cel相比？存在几种假设：

• 给药时机：在ZUMA-6中，阿特珠单抗在axi-cel输注后开始。可能是CAR T细胞的“耗竭”发生得比ICI能够对抗的速度更快，或者ICI应在制造或淋巴细胞清除阶段给予。
• 替代检查点：PD-L1可能不是所有患者的耐药性主要驱动因素。其他标记物如LAG-3、TIM-3或TIGIT可能在淋巴瘤微环境中CAR T细胞功能障碍中发挥更重要的作用。
• 患者选择：该研究治疗了一个未经选择的难治性人群。可能只有少数DLBCL病例真正由PD-L1介导的免疫抑制驱动，这在一个小型1/2期队列中稀释了可观的益处。

尽管存在这些问题，32.2个月的中位OS证明了axi-cel的基础实力。对于临床医生来说，关键信息是虽然联合治疗是安全的，但它还不是新的标准治疗。axi-cel单药治疗仍然是基准，未来的研究必须集中在识别特定的生物抵抗特征上，以量身定制这些昂贵且密集的组合治疗。

结论

ZUMA-6试验的最终分析确认，将axi-cel与阿特珠单抗联合治疗在难治性DLBCL患者中是可行的，并保持可管理的安全性。虽然许多患者的疗效结果稳健且持久，但与axi-cel单药治疗相比，并未显著前进。这些结果强调了淋巴瘤肿瘤微环境的复杂性，并表明克服CAR T细胞耐药性可能需要的不仅仅是“一刀切”的检查点抑制方法。未来的研究应利用ZUMA-6的相关数据来优化患者选择并探索新的组合策略。

资金来源和clinicaltrials.gov

本研究由Kite（Gilead公司）资助。阿特珠单抗由Genentech（罗氏集团成员）提供。该试验在clinicaltrials.gov注册为NCT02926833。

参考文献

1. Jacobson CA, Westin JR, Miklos DB, et al. Axicabtagene Ciloleucel in Combination With Atezolizumab in Patients With Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma: The Phase 1/2 ZUMA-6 Trial. Clin Cancer Res. 2025. doi:10.1158/1078-0432.CCR-25-0602.
2. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(26):2531-2544.
3. Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(7):640-654.