PCSK9抑制剂预防首次重大心血管事件：VESALIUS-CV试验

亮点

– VESALIUS-CV全球随机试验表明，依洛尤单抗可降低首次发生主要不良心血管事件的风险（3点MACE降低25%），适用于患有动脉粥样硬化或糖尿病但无既往心肌梗死或卒中的患者。

– 中位随访4.6年后，5年Kaplan-Meier估计值分别为3点MACE的6.2% vs 8.0%（风险比[HR] 0.75，95%置信区间[CI] 0.65-0.86）和4点MACE的13.4% vs 16.2%（HR 0.81，95% CI 0.73-0.89）；5年内预防1例3点MACE所需的治疗人数（NNT）约为56，预防1例4点MACE的NNT约为36。

背景和临床背景

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。预防策略将患者分为初级预防（无既往心肌梗死[MI]或缺血性卒中）和二级预防（有既往事件）。大多数大型随机结局试验招募了已有ASCVD的患者，证明了在背景他汀类药物治疗基础上添加前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin类型9（PCSK9）抑制剂的增量益处。然而，PCSK9抑制是否能预防首次重大心血管事件，特别是对于有动脉粥样硬化或高心脏代谢风险但无既往MI或卒中的患者，是一个重要的未解问题，对实践和资源分配具有重大意义。

研究设计

VESALIUS-CV（NCT03872401）是一项双盲、随机、安慰剂对照、国际试验，测试每两周皮下注射140 mg依洛尤单抗与安慰剂。关键资格标准包括患有动脉粥样硬化或糖尿病且低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平≥90 mg/dL的患者，但重要的是没有既往MI或缺血性卒中。随机化比例为1:1。该试验共招募了12,257名患者（6,129名分配至依洛尤单抗组，6,128名分配至安慰剂组）。中位年龄为66岁，43%为女性，93%自认为白人。中位随访时间为4.6年。两个预设的主要终点是：（1）3点MACE——冠状动脉死亡、心肌梗死或缺血性卒中的复合终点；（2）4点MACE——3点复合终点加上缺血驱动的动脉再血管化。

主要结果

该试验在有利于依洛尤单抗的情况下达到了两个主要终点。

主要结局

– 3点MACE：依洛尤单抗组336例事件，安慰剂组443例事件。5年Kaplan-Meier估计值分别为依洛尤单抗组6.2%，安慰剂组8.0%。风险比（HR）为0.75（95%置信区间[CI] 0.65-0.86；P < 0.001）。

– 4点MACE：依洛尤单抗组747例事件，安慰剂组907例事件。5年Kaplan-Meier估计值分别为13.4%和16.2%。HR为0.81（95% CI 0.73-0.89；P < 0.001）。

绝对获益和临床转化

5年内的绝对风险降低（ARR）约为3点MACE的1.8%（8.0% – 6.2%），相应的NNT约为56，以预防1例首次3点MACE。对于4点MACE，ARR约为2.8%（16.2% – 13.4%），NNT约为36。这些数据表明，在选定的高风险初级预防患者中，获益幅度具有临床意义。

安全性

研究者报告两组间安全性事件的发生率没有显著差异。这与之前的PCSK9抑制剂试验一致，这些试验未发现与神经认知效应、新发糖尿病或因抗体引起的严重不良事件有关的重大安全信号。详细的安全部分和裁定的不良事件分类包含在完整的试验报告中。

与先前试验的对比

之前的结局试验主要集中在二级预防。FOURIER（依洛尤单抗，NEJM 2017）招募了已有ASCVD的患者，结果显示相对事件减少主要由非致命事件驱动（复合终点的HR约为0.85）。ODYSSEY OUTCOMES（阿利库单抗，NEJM 2018）显示急性冠状动脉综合征后获益。VESALIUS-CV是首个大型随机试验，证明了PCSK9抑制剂在无既往MI或卒中但有动脉粥样硬化或糖尿病且LDL-C升高的患者中的获益。

专家评论和解读

VESALIUS-CV扩展了PCSK9抑制剂在二级预防人群之外的证据基础。以下是临床医生和政策制定者需要强调的几点：

患者选择和普遍性

资格要求包括尽管接受背景治疗但LDL-C ≥90 mg/dL，并且有动脉粥样硬化或糖尿病。因此，研究结果最直接适用于有明确动脉粥样硬化性疾病（例如，外周动脉疾病、影像学证据的动脉粥样硬化或高动脉粥样硬化负担）或伴有升高LDL-C的糖尿病患者。该试验主要招募了白人（93%），对其他种族和民族群体的适用性应谨慎解释，待进一步数据或真实世界经验。

获益幅度与成本及实施

19-25%的相对风险降低具有临床意义，但在较低风险初级预防队列中的绝对获益较为温和。5年内NNT约为36-56，表明在所有LDL-C ≥90 mg/dL的初级预防患者中广泛使用依洛尤单抗将带来显著的总体获益，但也涉及巨大的成本和资源影响。决策框架应优先考虑基线风险较高的患者（多处动脉粥样硬化区域、高冠状动脉钙化、尽管最佳他汀/依折麦布治疗仍进展的疾病或非常高的LDL-C），这些患者的绝对风险降低最大。

机制合理性

PCSK9单克隆抗体通过增强低密度脂蛋白受体回收来降低LDL-C。降低LDL-C可以减少动脉粥样硬化的进展和斑块的易损性，从而合理地防止有亚临床或症状性动脉粥样硬化患者的首次事件。VESALIUS-CV试验中获益的时间分离（随访多年逐渐显现）符合抗动脉粥样硬化机制而非单纯抗血栓效应。

局限性和剩余问题

关键局限性包括试验人群的人口统计学特征和预先选择LDL-C ≥90 mg/dL的患者；因此，结果不能外推到LDL-C水平较低或年轻且无动脉粥样硬化或糖尿病的患者。超过中位4.6年的长期安全性和不同卫生系统中的成本效益仍然是开放问题。在实际人群中与强化降脂策略（最大剂量他汀+依折麦布）的比较效果也有待探索。

对临床医生的实际影响

对于管理有动脉粥样硬化或糖尿病且尽管接受最佳他汀类药物治疗（必要时加用依折麦布）但LDL-C ≥90 mg/dL的患者，VESALIUS-CV支持考虑使用依洛尤单抗以降低首次重大心血管事件的风险。共享决策应纳入估计的绝对风险、患者偏好、经济能力和可及性。对于无明显动脉粥样硬化性疾病的低风险初级预防患者，常规使用PCSK9抑制剂不受本试验支持，可能会产生较小的绝对获益。

结论

VESALIUS-CV提供了强有力的随机证据，证明依洛尤单抗通过PCSK9抑制可降低首次重大心血管事件的发生率，适用于有动脉粥样硬化或糖尿病且LDL-C升高但无既往心肌梗死或卒中的患者。该试验达到了两个主要终点，显示出具有临床意义的相对风险降低和温和的绝对风险降低。数据支持在高风险初级预防患者中有针对性地使用依洛尤单抗，同时强调了审慎的患者选择、关注公平性和普遍性以及考虑成本效益的重要性。

资金来源和试验注册

VESALIUS-CV试验由安进公司资助。ClinicalTrials.gov注册号：NCT03872401。

参考文献

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