亮点
- KRd（卡非佐米、来那度胺、地塞米松）和D-KRd（加达雷木单抗）在老年健康、不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者中显著提高微小残留病（MRD）阴性的比例。
- 四联疗法（D-KRd）与较高的毒性相关死亡率有关，强调了需要根据虚弱程度进行治疗决策。
- KRd表现出有利的安全性特征，尤其是在严重中性粒细胞减少的发生率较低方面。
研究背景和疾病负担
多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓中克隆浆细胞增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。尽管自体干细胞移植仍然是适合患者的治疗标准，但相当一部分患者——通常是老年人——由于年龄或合并症而无法接受移植。这一群体代表着重要的疾病负担，面临着次优的治疗结果和治疗毒性的增加风险。
近年来的进展引入了包含蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米或卡非佐米）、免疫调节剂（来那度胺）、皮质类固醇（地塞米松或泼尼松）和抗CD38单克隆抗体（达雷木单抗）的三联和四联方案。尽管疗效有所改善，但这些强化方案引发了对毒性的担忧，特别是在不同程度虚弱的患者中。因此，优化适合老年、不适合移植患者的治疗是临床上未满足的重要需求。
研究设计
GEM-2017FIT研究是一项III期、开放标签、多中心、随机试验，在57个西班牙中心进行。符合条件的受试者年龄在65至80岁之间，新诊断为MM，并被认为不适合移植，但根据血液学老年评估（GAH）量表评估后认为身体状况良好。
患者被随机分配（1:1:1）到三个组之一：
- VMP 9-Rd 9：九个周期的硼替佐米、美法仑、泼尼松（VMP），随后九个周期的来那度胺和地塞米松（Rd）。
- KRd：十八个周期的卡非佐米、来那度胺和地塞米松。
- D-KRd：十八个周期的卡非佐米、来那度胺、地塞米松，加上达雷木单抗（四联方案）。
诱导和巩固治疗后，患者根据MRD状态分层，并进一步随机分配到维持治疗（达雷木单抗+来那度胺）或观察。主要终点是在诱导治疗后达到10−5敏感性的MRD阴性（意向治疗人群）。
关键发现
共有462名符合条件的患者（中位年龄在65至80岁之间，性别分布均衡）接受了随机分组。经过中位随访33.15个月后：
- MRD阴性：
- KRd：54%（83/154；OR 1.73，95% CI 1.39-2.16；p<0.0001）
- D-KRd：61%（94/153；OR 2.03，1.61-2.57；p<0.0001）
- VMP 9-Rd 9：27%（41/154）
- 血液学毒性：3-4级中性粒细胞减少在KRd组（24%）中的发生率低于VMP 9-Rd 9组（40%）或D-KRd组（41%）。
- 感染并发症：3-4级感染在各组之间的发生率相似：VMP 9-Rd 9组（12%），KRd组（15%），D-KRd组（16%）。
- 毒性相关死亡：VMP 9-Rd 9组（5%）和KRd组（3%）相似，但D-KRd组（8%）明显更高。
这些结果表明，与传统的VMP为基础的序列相比，KRd和D-KRd方案均能实现更高的深度缓解（MRD阴性）。然而，D-KRd组表现出令人担忧的毒性相关死亡率增加，突显了在这个人群中平衡疗效和安全性的微妙关系。
专家评论
GEM-2017FIT试验提供了关键证据，支持在老年健康、不适合移植的新诊断MM患者中使用更有效的诱导方案。实现MRD阴性越来越被认为是MM无进展生存期和总生存期延长的替代指标。这些发现与即使在非移植候选者中也追求更雄心勃勃的治疗目标的趋势一致，前提是仔细评估虚弱和合并症。
然而，D-KRd组观察到的较高死亡率要求谨慎。虽然四联方案前景广阔，但需要仔细选择患者并密切支持治疗。四联组相似的感染率但总体毒性增加强调了治疗强度应个体化，而不是统一升级。
这些结果还强调了将虚弱评估工具——如GAH量表——纳入常规临床决策的重要性，这一方法在最近的指南（IMWG, ESMO）中得到呼应。该试验的设计，包括现实世界的年龄和健康分层，增强了其外部有效性和临床适用性。
结论
KRd和D-KRd方案在老年健康、不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者中代表了诱导治疗的重要进展，提供的MRD阴性率高于传统的VMP 9-Rd 9序列。然而，增加的毒性——尤其是四联疗法——需要个体化的、根据虚弱程度调整的治疗策略。将全面的老年评估整合到治疗决策中对于最大化益处和最小化伤害至关重要。正在进行的研究应进一步完善患者选择和支持治疗策略，以安全地扩大这些收益。
参考文献
1. Mateos MV, Paiva B, Cedena MT, 等. 老年健康患者新诊断多发性骨髓瘤的诱导治疗：硼替佐米、美法仑和泼尼松序贯来那度胺和地塞米松与卡非佐米、来那度胺和地塞米松加或不加达雷木单抗的比较（GEM-2017FIT）：一项III期、开放标签、多中心、随机临床试验。Lancet Haematol. 2025 Aug;12(8):e588-e598. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00143-7. PMID: 40769684.
2. 国际骨髓瘤工作组（IMWG）指南。
3. 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）多发性骨髓瘤临床实践指南。