优化阿哌沙班延长治疗静脉血栓栓塞：来自近期随机试验的见解

亮点

• 延长低强度阿哌沙班（2.5 mg 每日两次）在有诱发因素且存在持续风险因素的 VTE 患者中，与安慰剂相比，可降低 87% 的复发性 VTE 风险。
• 在癌症相关 VTE 中，延长减量阿哌沙班（2.5 mg 每日两次）在预防复发事件方面与全剂量非劣效，且显著减少临床相关出血。
• 两项试验均证实了延长阿哌沙班治疗的安全性，主要出血率低，无与治疗相关的超额死亡率。

研究背景和疾病负担

静脉血栓栓塞 (VTE)，包括深静脉血栓形成 (DVT) 和肺栓塞 (PE)，是全球范围内导致病残和死亡的主要原因之一。抗凝治疗仍然是 VTE 管理的核心。然而，确定最佳的抗凝治疗持续时间，尤其是在初始诱发事件后存在持续风险因素的患者中，仍是一个持续的临床难题。延长抗凝治疗可以降低复发风险，但会增加出血并发症。这一困境在活动性癌症患者中尤为突出，这些患者表现出高凝状态，同时面临更高的血栓复发和出血风险。新型抗凝药物如阿哌沙班提供了便利性和良好的安全性，但仍需要证据支持其在这些特定人群中的延长使用和剂量优化。

研究设计

由百时美施贵宝-辉瑞联盟资助的两项最近的随机、双盲临床试验调查了阿哌沙班在不同 VTE 情境下的延长抗凝治疗。

HI-PRO 试验招募了 600 名因短暂因素（如手术、创伤或不活动）诱发 VTE 且至少有一个持续风险因素，并已完成 3 个月抗凝治疗的成年患者。患者按 1:1 随机分配接受低剂量阿哌沙班（2.5 mg 每日两次）或安慰剂，为期 12 个月。主要疗效终点是有症状的复发性 VTE，而安全性则关注国际血栓与止血学会定义的主要出血事件。

API-CAT 试验纳入了 1766 名活动性癌症患者，这些患者有近端 DVT 或 PE 病史，并已完成至少 6 个月的抗凝治疗。他们被随机分配接受减量（2.5 mg 每日两次）或全剂量（5 mg 每日两次）阿哌沙班，为期 12 个月。主要结局是由裁决委员会判定的复发性 VTE（致命或非致命），测试非劣效性。关键次要结局包括临床相关出血事件和死亡率。

主要发现

HI-PRO 试验（有诱发因素且存在持续风险因素的 VTE）：
在 600 名患者中（平均年龄 59.5 岁，57% 为女性，19.2% 为非白人），阿哌沙班组中有 1.3%（4/300）出现复发性 VTE，而安慰剂组为 10.0%（30/300）（风险比 [HR] 0.13，95% 置信区间 [CI] 0.04–0.36；P<0.001），表明低剂量阿哌沙班显著降低了 87% 的风险。

主要出血事件罕见，阿哌沙班组仅有一例，安慰剂组无一例。临床相关非主要出血事件在阿哌沙班组更频繁（4.8% 对 1.7%），尽管统计学上接近临界值（HR 2.68；95% CI 0.96–7.43；P=0.06）。死亡率低，且与心血管或出血原因无关。

这些结果强调，在选定的患者中，延长低强度阿哌沙班能有效预防有症状的 VTE 复发，且主要出血风险极小。

API-CAT 试验（癌症相关 VTE）：
在 1766 名患者中（中位年龄未指定，从 VTE 事件发生后中位治疗 8.0 个月），减量组中有 2.1%（18/866）出现复发性 VTE，全剂量组为 2.8%（24/900）。调整后的次风险比为 0.76（95% CI 0.41–1.41；P=0.001，非劣效性检验），证实减量阿哌沙班的有效性在统计学上非劣于全剂量治疗。

临床相关出血事件在减量组显著较少（12.1% 对 15.6%；调整后的次风险比 0.75；95% CI 0.58–0.97；P=0.03）。死亡率相当（17.7% 对 19.6%）。

这些发现支持在活动性癌症患者中使用减量阿哌沙班进行延长抗凝治疗，以平衡血栓预防和出血风险。

专家评论

HI-PRO 试验提供了关键证据，填补了关于有诱发因素但存在持续风险因素的 VTE 患者延长抗凝治疗持续时间的知识空白。历史上，短暂诱发因素的存在促使短期抗凝治疗（3-6 个月），因为复发风险较低。然而，持续的风险因素提高了这种风险，需要重新考虑治疗长度。低剂量阿哌沙班方案表现出显著的疗效和优秀的安全性，表明长期低强度抗凝治疗在这种人群中是一种可行的策略。

在肿瘤学中，挑战往往在于平衡疗效和安全性。API-CAT 试验表明，6 个月后将阿哌沙班剂量减半可以维持 VTE 预防效果，同时减少出血，提供了一种实用的方法。这种细致的剂量策略与个性化医疗原则非常契合。

一些局限性包括 HI-PRO 试验的单中心设计、种族多样性受限以及排除了有持续诱发因素的患者。更大规模的多中心研究可以提高普遍性。同样，两项试验的 12 个月以外的长期结果尚不清楚。鉴于延长治疗时间，成本效益分析将具有重要价值。

机制上，阿哌沙班通过抑制因子 Xa 减少凝血酶生成，有助于抑制血栓扩展，同时保持一定程度的止血，这可能解释了其良好的安全性。减量方案可能进一步优化这一治疗窗口。

结论

延长使用低强度阿哌沙班（2.5 mg 每日两次）在有诱发因素且存在持续风险因素的 VTE 患者中显著减少复发性 VTE，且主要出血事件极少，支持将其作为该亚组的标准治疗。对于活动性癌症相关 VTE 患者，延长减量阿哌沙班在预防复发方面与全剂量治疗非劣效，并减少出血并发症，代表了在平衡血栓和出血风险方面的重要进展。

未来的研究应调查 12 个月以外的最佳治疗持续时间、长期安全性和更广泛人群的适用性。同时，这些数据支持临床指南推荐的个体化延长抗凝治疗，以改善患者预后和安全性。

参考文献

• Piazza G, et al. Apixaban for Extended Treatment of Provoked Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2025;393(12):1166-1176. doi:10.1056/NEJMoa2509426
• Mahé I, et al. Extended Reduced-Dose Apixaban for Cancer-Associated Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2025;392(14):1363-1373. doi:10.1056/NEJMoa2416112
• Kearon C, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline. Chest. 2020;158(3):1143-1163.