研究背景和疾病负担
遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTRv-PN）是一种罕见、进行性和致命的多系统疾病，其特征是错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）淀粉样纤维在细胞外沉积，主要影响周围神经。这导致了严重的感觉运动和自主多发性神经病，显著损害了生活质量和生存率。传统疗法在阻止疾病进展方面存在局限性，并且常常伴有治疗负担。因此，迫切需要具有潜在持续抑制 TTR 产生和减轻淀粉样沉积作用的疾病修饰疗法。
Nexiguran ziclumeran (nex-z) 是一种正在研究中的体内基因组编辑剂，利用 CRISPR-Cas9 技术选择性地使肝细胞中的 TTR 基因失活，肝细胞是系统性 TTR 的主要来源。这种新方法旨在通过一次输注实现快速、持久的 TTR 抑制，区别于需要重复给药的 RNA 干扰或反义寡核苷酸疗法。
研究设计
本文报告了一项开放标签、单臂 1 期试验，评估了 nex-z 在诊断为 ATTRv-PN 的患者中的安全性和药理学特性。三十六名参与者接受了单次静脉输注 nex-z，平均随访时间为 27 个月。主要终点集中在安全性和药理学措施，特别是血清 TTR 水平。次要疗效终点包括临床进展指标：家族性淀粉样多发性神经病（FAP）分期、多发性神经病残疾（PND）评分、作为神经轴索损伤生物标志物的血清神经丝轻链（NfL）、调整营养状况的改良体重指数（BMI）以及综合神经病变严重度指标改良的神经病变损伤评分+7（mNIS+7），范围从 0（无损伤）到 304（最大损伤）。
主要发现
研究表明，在第 28 天时，血清 TTR 平均减少了 90%，并在输注后 24 个月内维持 92% 的减少。这种持久的生化敲低水平在针对 ATTRv-PN 的基因编辑方法中是前所未有的。
在安全性方面，输注相关的短暂反应较为常见（21 名患者中有观察到），主要是轻微至中度。其他与治疗相关的不良事件包括 8 名患者血清甲状腺素减少但没有临床甲减或促甲状腺激素水平升高，以及 4 名患者出现头痛。11 名患者发生了严重不良事件，其中包括一例因心脏淀粉样变性进展死亡和一例因运动功能下降而退出；与 nex-z 的因果关系尚未确定。
临床上，在 24 个月时，29 名患者的 FAP 分期保持稳定，27 名患者的 PND 评分保持稳定，其中一些患者有所改善（FAP 分期 2 例；PND 评分 5 例）。少数患者病情恶化（每类 2 例）。血清 NfL 水平均下降了 9.0 pg/mL，表明神经轴索损伤减少，而改良 BMI 平均提高了 24.7，表明营养状况稳定或改善。平均 mNIS+7 评分提高了 8.5 分，反映出神经病变损伤的整体改善。
强大的生化 TTR 减少与多个指标的临床稳定或改善相关，强调了基因编辑方法的转化潜力。
专家评论
Gillmore 等人的研究是对人类遗传性淀粉样变性体内基因组编辑的里程碑式评估，利用 CRISPR-Cas9 对肝 TTR 基因沉默的特异性。单剂量给药的长期生化效应挑战了需要慢性抑制疗法的传统范式。
尽管令人鼓舞，但这些数据来自一项没有对照组的开放标签 1 期研究，限制了对疗效的最终结论。安全性概况似乎可以管理，但仍需在更大规模的队列中验证。此外，观察到的严重不良事件，包括一例死亡，突显了对潜在心脏淀粉样并发症的警惕，无论是否与治疗相关。
从生物学角度来看，该研究支持了 TTR 减少可以减缓或逆转神经病变进展的机制前提，这一结论得到了血清 NfL 和 mNIS+7 改善的支持。该研究与旨在实现持久治愈而非症状管理的不断发展的基因治疗模式相吻合。
未来的研究应侧重于随机对照试验、不同疾病阶段的多样化患者群体以及更长期的随访，以明确持久性、晚期不良事件以及对心脏淀粉样变性表现的影响。基因编辑平台也可能为遗传性淀粉样变性和其他蛋白质错误折叠疾病开辟更广泛的途径。
结论
Nexiguran ziclumeran 1 期研究报告了遗传性 ATTR 多发性神经病的突破性进展，通过单次输注实现了血清 TTR 的快速、持续抑制。相关临床指标显示潜在的疾病稳定和改善，且安全性可接受。这些发现支持继续开发和更大规模的 nex-z 试验，作为治疗这种毁灭性疾病的一种变革性基因编辑疗法。该研究体现了基于 CRISPR-Cas9 的疗法在系统性蛋白病和神经退行性疾病中的临床前景。
参考文献
- Gillmore JD, Gane E, Täubel J, 等. Nexiguran Ziclumeran 基因编辑在遗传性 ATTR 多发性神经病中的应用. N Engl J Med. 2025 年 9 月 25 日. doi: 10.1056/NEJMoa2510209. 网络版提前出版. PMID: 41002250.