新型苯二氮卓类药物加剧阿片类药物过量严重性：一项多中心急诊研究

亮点

近三分之一因确诊阿片类药物过量而就诊于急诊科的患者同时表现出苯二氮卓类药物的共暴露。值得注意的是，新型苯二氮卓类药物与需要机械通气的风险增加了一倍以上——这是过量严重性的指标——并且与处方苯二氮卓类药物或无苯二氮卓类药物暴露相比，显示出更高的纳洛酮无反应率。

研究背景与疾病负担

阿片类药物危机仍然是全球主要的公共卫生挑战，越来越多的过量死亡归因于强效合成阿片类药物（如芬太尼及其类似物）。苯二氮卓类药物通常用于治疗焦虑和睡眠障碍，越来越多地被检测为阿片类药物相关过量中的共用物质，使临床管理复杂化。新出现的数据表明，新识别的或“新型”苯二氮卓类药物——通常在非法毒品供应中发现的合成变体——可能由于与阿片类药物结合时增强的中枢神经系统（CNS）抑制作用而加剧过量严重性。了解这种相互作用及其对临床结果的影响对于优化急诊护理和指导减害策略至关重要。

研究设计

这是一项多中心、前瞻性、观察性研究，从2020年到2023年涉及1427名因疑似急性阿片类药物过量而就诊于急诊科的成年患者。作为常规临床护理的一部分收集的剩余血液样本通过液相色谱四极杆飞行时间质谱分析，能够敏感地检测超过1200种新型精神活性物质，包括新型苯二氮卓类药物。根据毒理学结果，患者分为三组：仅阿片类药物暴露（n=1013），阿片类药物与处方苯二氮卓类药物共暴露（n=293），以及阿片类药物与新型苯二氮卓类药物共暴露（n=121）。

主要终点是通过插管和机械通气需求操作化的过量严重性。次要终点包括心肺复苏（CPR）需求、纳洛酮治疗参数（初始剂量和总剂量、反应率和输注需求），以及前一小时内昏迷/中枢神经系统抑制的发生率。

关键发现

与无苯二氮卓类药物暴露或处方苯二氮卓类药物暴露的患者相比，新型苯二氮卓类药物共暴露的患者显著更可能需要机械通气（分别为10.7% vs. 4.8% 和 4.4%；调整后的比值比 [aOR] 2.14；P=0.02）。这一发现强调了新型苯二氮卓类药物共暴露相关的更大临床严重性。

新型苯二氮卓类药物组的纳洛酮无反应率明显更高，初次剂量后为28.3%，所有剂量后为30.4%，而处方苯二氮卓类药物组分别为20.5% 和 25.6%，无苯二氮卓类药物组分别为17.2% 和 20.3%（两次比较的P=0.03）。此外，新型苯二氮卓类药物的存在与接受纳洛酮输注的可能性降低有关（aOR 0.29；95% CI, 0.09-0.73），反映了治疗反应的改变。

芬太尼的共暴露独立提高了纳洛酮推注剂量需求38%（调整后的率比 1.38；95% CI, 1.14-1.66），与其效力和对纳洛酮逆转的抵抗一致。

前一小时内昏迷和中枢神经系统抑制在新型苯二氮卓类药物组（52.9%）中显著更常见，而处方苯二氮卓类药物组（40.3%）和仅阿片类药物组（40.6%；P=0.03）。有趣的是，各组之间的CPR发生率没有显著差异。

专家评论

这项研究提供了关于新型苯二氮卓类药物使阿片类药物过量复杂化的演变动态的关键见解。观察到的机械通气和纳洛酮无反应的增加突显了这些共暴露中加强的CNS抑制协同作用。鉴于新型苯二氮卓类药物检测的罕见性和临床重要性，急诊医生应高度怀疑这些药物在难治性或异常严重的阿片类药物过量中的存在。

局限性包括非法毒品市场区域差异可能影响普遍性，依赖丢弃的血液样本可能引入选择偏倚，以及毒理学检测的定性性质限制了剂量-反应相关性。将插管作为过量严重性的替代指标可能无法捕捉到细微的临床结果，如神经后遗症或长期发病率。

从生物学上讲，新型苯二氮卓类药物在GABA-A受体上的亲和力或半衰期可能高于处方药物，当与阿片类药物结合时会放大呼吸抑制。这种相互作用需要进一步的药理动力学和临床研究来完善治疗算法。

结论

在确诊的阿片类药物过量中检测到新型苯二氮卓类药物是过量严重性增加的独立预测因素，表现为机械通气需求增加和更高的纳洛酮治疗失败率。意识到这些合成苯二氮卓类药物在非法毒品供应中的存在对于急诊提供者、毒理学家和公共卫生政策制定者至关重要。增强的毒理学筛查和定制的治疗方案可能改善临床结果。未来的研究应旨在量化暴露水平，确定导致严重性的具体药物，并开发快速床旁识别和管理策略。

参考文献

Hughes A, Spungen H, Culbreth R, Aldy K, Krotulski A, Hendrickson RG, 等. 苯二氮卓类药物共暴露在确诊阿片类药物过量患者中的急诊科表现. Acad Emerg Med. 2025 年 7 月 15 日. doi:10.1111/acem.70104. Epub ahead of print. PMID: 40662447.

# 额外文献以供参考

Jones JD, Mogali S, Comer SD. 多药滥用：阿片类药物和苯二氮卓类药物联合使用的综述. Drug Alcohol Depend. 2012 年 8 月 1 日;125(1-2):8-18. doi:10.1016/j.drugalcdep.2012.07.004.

Zvyaga T, 等. 新型苯二氮卓类药物的出现：分析挑战和临床意义. J Anal Toxicol. 2021;45(3):209-220.

AI 友好的视觉提示：”急诊科医生正在管理一名危重病人，背景中突出显示了阿片类药物和新型苯二氮卓类药物的化学结构”