Obicetrapib在通过脂质调节减缓阿尔茨海默病进展方面显示出前景

研究背景与疾病负担

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症原因，由于人口老龄化，已成为全球性的重大医疗挑战。该病以进行性神经退行为特征，病理标志包括β淀粉样蛋白斑块和由过度磷酸化tau蛋白形成的神经纤维缠结。最近，胆固醇代谢紊乱和脂质失调被确定为AD生物学中的关键因素。载脂蛋白E（APOE）基因型，特别是APOE4等位基因，通过调节脂质稳态并促进病理，强烈影响AD风险。APOE4携带者不仅有更高的AD风险，还增加了心血管疾病（CVD）的风险，并且对当前抗淀粉样蛋白疗法（如淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA））的副作用更为敏感。

有效的治疗选择，既能针对心血管健康又能针对神经退行性疾病，仍然很少。胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂已被证明在改善血脂谱方面有效，可以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）并增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。Obicetrapib（奥贝塞特拉比）是一种新型口服CETP抑制剂，已在心血管疾病背景下获得批准，但其对AD病理的影响直到最近才明确。

研究设计

近期分析来自随机、双盲BROADWAY试验，该试验调查了Obicetrapib（10 mg每日一次口服）与安慰剂相比，在12个月内对脂质调节的影响。受试者年龄在66-70岁之间，患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），并且正在接受最大耐受剂量的降脂治疗（包括他汀类药物）。由于基线时的他汀类药物治疗未能充分降低胆固醇水平，因此使用Obicetrapib作为辅助治疗。

该试验共纳入1515名参与者，其中32.9%为女性，主要是白人（84.6%），21.3%为APOE4携带者。心血管危险因素普遍存在，包括糖尿病（37.8%）和高血压（84.7%）。

阿尔茨海默病生物标志物——磷酸化tau 217（p-tau217）、p-tau181、β淀粉样蛋白（Aβ）42/40比率、星形胶质细胞原纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NFL）——在基线和12个月时测量，以评估神经退行性疾病病理进展。主要终点是p-tau217的变化，这是AD病理的早期和敏感指标。

关键发现

Obicetrapib在12个月内显著减缓了AD生物标志物的进展。治疗组p-tau217的平均百分比增加显著低于安慰剂组（1.99% vs 4.98%，P = .0188），表明tau病理进展减少。此外，p-tau217/Aβ42/40比率也显著改善（2.51% vs 6.55%，P = .0042）。

其他生物标志物如GFAP和NFL显示出有利于Obicetrapib的趋势，但未达到统计学显著性，可能是因为研究持续时间相对较短和样本量较小。

在APOE4纯合子（E4/E4，n=29）中，亚组分析显示p-tau217变化的组间差异显著（-7.81%下降 vs +12.67%增加，P = .010），表明这一高风险基因型组的治疗反应更强。E4携带者在NFL和GFAP方面也显示出更大的改善。

脂质效应与先前报告一致：Obicetrapib相对于安慰剂降低了33%的LDL胆固醇（P < .0001），并在第84天显著增加了HDL胆固醇。

Obicetrapib的安全性良好，不良事件的发生率和严重程度与安慰剂相当（59.7% vs 60.8%），支持其在此人群中的耐受性。

专家评论

阿姆斯特丹UMC的神经学家菲利普·谢尔滕斯博士（Philip Scheltens, MD, PhD）强调了这些发现的双重意义：“AD和心血管疾病通过APOE4等位基因相互关联。这项研究表明，通过Obicetrapib管理胆固醇可以有益地影响AD病理，这已通过高度敏感的生物标志物得到证实。”

他强调，这些发现代表了一个新的药理学突破，指出此前的降脂疗法（包括他汀类药物）未能证明对AD进展有影响。

生物学上的合理性源于胆固醇代谢、APOE基因型和淀粉样蛋白-tau病理之间的密切关系。LDL胆固醇的升高和保护性HDL胆固醇的减少会增加AD风险和进展，将血管过程和神经退行性疾病联系起来。

局限性包括生物标志物研究的早期阶段、研究人群主要是白人以及需要认知和功能结局数据。需要更大规模、随访时间更长且种族多样化的研究。

结论

这项开创性研究表明，Obicetrapib（一种已证明对心血管有益的CETP抑制剂）也可能减缓阿尔茨海默病的生化标志物进展，尤其是在APOE4携带者中。同时靶向脂质代谢和AD病理可能为综合治疗策略铺平道路，这些策略可以解决共同的致病机制。

未来的研究应集中在轻度认知障碍患者的复制研究中，包括认知评估，并探索机制途径。如果得到证实，奥贝塞特拉比可能在桥接心血管疾病和神经退行性疾病管理方面取得重大进展，改变预防和治疗高风险人群AD的方法。

参考文献

1. Scheltens P, et al. Obicetrapib reduces progression of Alzheimer’s disease biomarkers: results from the BROADWAY trial. Presented at Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) 2025; July 30, 2025.
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