LEAP-015：评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗和化疗对比单独化疗在晚期胃食管腺癌中的疗效

亮点

• LEAP-015 是迄今为止最大规模的三期试验，评估了仑伐替尼联合帕博利珠单抗和化疗在晚期胃食管腺癌中的应用。
• 联合治疗改善了无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），但未显著延长总生存期（OS）。
• 联合治疗方案观察到较高的≥3级不良事件发生率。
• 在 PD-L1 CPS ≥1 亚组中未见 OS 获益，质疑多模式一线治疗的附加价值。

研究背景与疾病负担

胃食管腺癌（GEA），包括胃癌和胃食管交界处癌，是全球重要的健康负担，具有高死亡率和有限的治疗选择。对于不可切除、HER2阴性的晚期 GEA，传统的标准一线治疗主要集中在以铂类为基础的化疗。免疫治疗，特别是 PD-1 抑制剂的引入，逐渐改变了治疗格局，但最佳组合和序贯治疗仍然是研究的热点。LEAP-015 研究旨在探讨在化疗基础上添加仑伐替尼（多激酶抑制剂）和帕博利珠单抗（抗 PD-1 抗体）是否能为这一人群带来有意义的益处。

研究设计

LEAP-015（ClinicalTrials.gov: NCT04662710）是一项国际性、三期、开放标签、随机对照试验，共纳入 880 名成人（≥18 岁）未经治疗的 HER2 阴性局部晚期不可切除或转移性胃食管腺癌患者。参与者按 1:1 随机分配至：

• 实验组：诱导治疗使用仑伐替尼 8 mg 口服每日一次，帕博利珠单抗 400 mg 静脉注射每 6 周一次（×2），以及卡培他滨/奥沙利铂（每 3 周一次×4）或氟尿嘧啶/亚叶酸钙/奥沙利铂（每 2 周一次×6），随后进行巩固治疗，即仑伐替尼联合帕博利珠单抗。
• 对照组：仅使用化疗，采用相同的方案和时间表，随后继续化疗。

主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），分别在所有参与者和 PD-L1 组合阳性评分（CPS）≥1 亚组中进行评估。次要终点包括客观缓解率（ORR）和缓解持续时间。安全性及耐受性密切监测。

主要发现

• 总入组人数：880 人（实验组 443 人，对照组 437 人）。
• 中位随访时间：在所有患者和 PD-L1 CPS ≥1 亚组中均为约 32 个月。

无进展生存期（PFS）

• PD-L1 CPS ≥1：仑伐替尼 + 帕博利珠单抗 + 化疗组的中位 PFS 为 7.3 个月，而单纯化疗组为 6.9 个月；HR 0.75（95% CI，0.62–0.9）；P = .0012。
• 所有患者：中位 PFS 分别为 7.2 个月和 7.0 个月；HR 0.78（95% CI，0.66–0.92）；P = .0019。

客观缓解率（ORR）

• PD-L1 CPS ≥1：联合治疗组为 59.5%，而单纯化疗组为 45.4%，P < .0001。
• 所有患者：分别为 58.0% 和 43.9%，P < .0001。

总生存期（OS）

• PD-L1 CPS ≥1：联合治疗组的中位 OS 为 12.6 个月，而单纯化疗组为 12.9 个月；HR 0.84（95% CI，0.71–1.00）；P = .0244（未达到显著性阈值，P 边界 = .0204）。
• 所有患者：未提供 OS 数据总结，但未显示显著的 OS 改善。

安全性

• ≥3 级药物相关不良事件：联合治疗组为 65%，而单纯化疗组为 49%。
• 未出现新的安全信号，但添加仑伐替尼和帕博利珠单抗后毒性增加。

专家评论

LEAP-015 研究表明，在晚期 GEA 的一线治疗中，添加仑伐替尼和帕博利珠单抗可以统计学上改善 PFS 和 ORR，但绝对差异较小。关键在于，特别是在 PD-L1 CPS ≥1 亚组中缺乏显著的 OS 获益，这限制了对这种治疗方案的热情。此外，≥3 级不良事件的发生率较高，临床上也具有重要意义，可能影响患者的生存质量和持续治疗的可行性。

这些发现与 GEA 管理的演变趋势一致，即在 PD-L1 阳性肿瘤患者的一线治疗中越来越多地纳入免疫治疗（如帕博利珠单抗或纳武利尤单抗）。然而，当考虑到毒性和成本时，添加多激酶抑制剂（如仑伐替尼）的附加益处仍值得商榷。正如最近的专家社论所强调的，未来的研究应聚焦于基于生物标志物的患者选择和优化组合策略，以最大化益处并最小化伤害。

结论

LEAP-015 三期试验确认，尽管仑伐替尼联合帕博利珠单抗和化疗可以在统计学上延长晚期不可切除或转移性胃食管腺癌的 PFS 并提高 ORR，但增量益处较小，未能转化为显著的 OS 优势。高毒性负担进一步限制了这种三联方案在常规临床中的应用。需要个性化的治疗策略和改进的生物标志物来识别可能从强化联合治疗中真正获益的患者。

参考文献

• Shitara K, Lorenzen S, Li J, et al. Lenvatinib Plus Pembrolizumab and Chemotherapy Versus Chemotherapy in Advanced Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma: The Phase III, Randomized LEAP-015 Study. J Clin Oncol. 2025 Aug;43(22):2502-2514. doi: 10.1200/JCO-25-00748 IF: 41.9 Q1 B1. PMID: 40448579 IF: 41.9 Q1 B1; PMCID: PMC12288889 IF: 41.9 Q1 B1.PDF (1.2 MB)
• Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Nivolumab plus chemotherapy in advanced esophageal squamous-cell carcinoma. N Engl J Med. 2022;386(5):449-462.
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