个性化奥沙利铂剂量：LEANOX试验中减少III期结肠癌神经毒性的见解

亮点

• 与标准剂量相比，基于LBM的奥沙利铂剂量减少了≥2级周围神经毒性。
• 使用LBM调整剂量时，无复发生存率和总生存率没有受到影响。
• 生活质量得到改善，LBM组需要的剂量减少也更少。

研究背景及疾病负担

结直肠癌是全球癌症相关发病率和死亡率的主要原因之一。对于III期结肠癌患者，辅助化疗通常采用以奥沙利铂为基础的方案（如FOLFOX：氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂），这已成为标准治疗方法，并显著提高了生存率。然而，奥沙利铂引起的周围神经毒性（OIPN）表现为感觉障碍、疼痛和功能障碍，仍然是主要的剂量限制性和常导致残疾的副作用。累积神经毒性可能导致治疗中断、降低化疗强度以及长期生活质量受损。传统上，奥沙利铂剂量基于体表面积 (BSA)，但这种方法未考虑个体间身体成分的差异——尤其是瘦体重 (LBM)——这会影响药物药代动力学和毒性风险。先前分析表明，超过3.09 mg/kg LBM的剂量与增加的神经毒性相关，这引发了是否可以通过个性化剂量来减轻这种风险的问题。

研究设计

LEANOX试验 (NCT03255434) 是一项多中心、II期、随机概念验证研究，旨在确定基于LBM的奥沙利铂剂量是否可以减少切除的III期结肠癌辅助治疗中的神经毒性。符合条件的辅助FOLFOX患者根据LBM状态进行分层：

– 第1组：无LBM减少的患者接受标准BSA基础的奥沙利铂剂量（85 mg/m²）。
– 第2组和第3组：LBM减少的患者按1:1随机分配至BSA基础剂量组（第2组）或LBM基础剂量组（3.09 mg/kg LBM，第3组）。

主要终点是在前六个化疗周期内无≥2级OIPN的患者比例。次要终点包括≥2级OIPN的发生时间、无神经毒性递送的累积奥沙利铂剂量、剂量减少、无复发生存率 (RFS)、总生存率 (OS) 和患者报告的生活质量（使用QLQ-CIPN20工具）。

共纳入160名患者（第1组33人，第2组64人，第3组63人），中位年龄为63岁，各组之间的人口统计学/临床特征平衡。中位随访时间为38.6个月。

关键发现

主要终点——无≥2级OIPN——在LBM调整组（第3组）中达到67.2%的患者，而在BSA基础、LBM减少组（第2组）中仅为42.1%，差异具有统计学意义（P = .01）。重要的是，这一益处并未在无LBM减少的患者（第1组）中观察到，强调了在易感亚组中个体化剂量的价值。

Kaplan-Meir estimates of grade ≥2 OIPN-free survival. Kaplan-Meier estimates of grade ≥2 OIPN-free survival in arm 2 (BSA-based dose) and arm 3 (LBM-based dose). 

其他疗效和安全性发现包括：

– **更长的OIPN无生存期**：第3组在出现≥2级OIPN的时间上显著延长（危险比 [HR]，0.53；95% CI，0.34–0.84；P = .01）。
– **延迟的神经毒性**：第3组首次出现≥2级OIPN的时间显著延迟（P = .006）。
– **更高的递送剂量强度**：LBM组患者在无显著神经毒性的情况下接受了更高的累积奥沙利铂剂量（P = .044），表明剂量强度可以安全地维持。
– **更少的减量/中断**：第3组奥沙利铂剂量减少的频率明显较低（P < .001）。
– **无复发生存率 & 总生存率**：第2组和第3组之间的RFS（HR，1.05 [95% CI，0.54–2.06]）或OS（HR，1.20 [95% CI，0.36–3.92]）没有统计学上的显著差异。这些数据支持LBM基础剂量减少的肿瘤学安全性。
– **生活质量**：LBM组患者报告的神经症状（QLQ-CIPN20评分）显著更好，表明日常生活和福祉有实质性改善。

Kaplan-Meir estimates of relapse-free survival and OS. 

专家评论

LEANOX试验提供了令人信服的证据，表明基于LBM的奥沙利铂剂量是一种合理、安全且有效的策略，可以减少III期结肠癌患者中化疗引起的神经毒性的负担。这种方法解决了一个关键的未满足需求：在不削弱辅助治疗治愈潜力的前提下，保持生活质量及功能状态。该试验的优势包括稳健的随机设计、明确的患者分层和临床上有意义的终点。值得注意的是，生存结果没有受到影响，消除了对剂量减少可能降低疗效的担忧。

然而，一些局限性值得关注。该试验为II期，侧重于概念验证而非确定性的实践改变；需要更大规模的III期研究来确认这些发现并支持指南整合。准确评估LBM（通常通过CT或DEXA扫描）可能在常规肿瘤学实践中带来物流挑战。此外，其在不同人群和其他化疗方案中的通用性仍有待确立。

从机制上讲，这些发现具有生物学合理性：LBM是药物分布和清除的关键决定因素，当暴露于BSA基础剂量时，较瘦的患者可能面临不成比例的毒性风险。根据身体成分个性化细胞毒性化疗是向精准肿瘤学迈出的有希望的一步。

结论

II期LEANOX试验表明，基于LBM的奥沙利铂剂量可以显著减少神经毒性，提高患者生活质量，而不会对III期结肠癌辅助治疗的无复发生存率或总生存率产生不利影响。这些结果支持进一步研究，并考虑将LBM基础剂量调整作为优化辅助化疗耐受性和有效性的策略。更广泛的采用可能取决于开发简化、可访问的方法，以便在临床实践中评估LBM。

参考文献

1. Assenat E, Ben Abdelghani M, Gourgou S, Perrier H, Akouz FK, Desgrippes R, Galais MP, Janiszewski C, Mazard T, Rinaldi Y, Lepage C, Tetreau R, Senesse P. 基于瘦体重 (LBM) 的奥沙利铂剂量计算对III期结肠癌辅助治疗中神经毒性的影响：II期随机LEANOX试验的结果。J Clin Oncol. 2025 Aug 10;43(23):2616-2627. doi: 10.1200/JCO-24-02754 IF: 41.9 Q1 B12. André T, et al. 奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙作为结肠癌的辅助治疗。N Engl J Med. 2004;350:2343-2351.
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