Belantamab Mafodotin联合硼替佐米和地塞米松治疗复发或难治性多发性骨髓瘤

亮点

• Belantamab Mafodotin与硼替佐米和地塞米松联合使用（BVd）相比基于达雷妥尤单抗的疗法（DVd），在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中实现了显著的整体生存获益。
• BVd使微小残留病（MRD）阴性的比例翻倍，并且延长了缓解持续时间。
• 安全性特征主要表现为血小板减少症和眼部毒性，但这些事件通常是可以管理的。
• 真实世界数据支持Belantamab Mafodotin的有效性，即使在经过多次预处理和高风险人群中也是如此。

临床背景和疾病负担

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞疾病，其特点是反复出现的复发和缓解周期。尽管在治疗方面取得了进展——包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体——大多数患者最终发展为复发或难治性疾病（RRMM），这与不良预后和高度未满足的临床需求相关。引入抗CD38抗体（如达雷妥尤单抗）、硼替佐米组合和新型药物改善了预后；然而，耐药性和毒性仍然是主要挑战，突显了针对新骨髓瘤脆弱性的创新疗法的需求。

Belantamab Mafodotin是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体-药物偶联物，BCMA是一种在恶性浆细胞上高表达的蛋白质。基于早期研究的有希望结果，DREAMM-7调查了Belantamab Mafodotin与硼替佐米和地塞米松联合使用是否能进一步改善RRMM的临床结局，与基于达雷妥尤单抗的方案相比。

研究方法

DREAMM-7试验是一项全球性、开放标签、随机、3期研究，在20个国家的142个中心进行。符合条件的患者至少18岁，根据国际骨髓瘤工作组标准确诊为MM，ECOG表现状态0–2，并且在接受至少一种先前治疗后病情进展。患者以1:1的比例随机分配至BVd组（Belantamab Mafodotin 2.5 mg/kg IV每3周一次 + 硼替佐米 1.3 mg/m² SC每周两次最多8个周期 + 地塞米松 20 mg 口服/IV）或DVd组（达雷妥尤单抗 16 mg/kg IV按标准方案 + 硼替佐米和地塞米松同上）。随机分组时考虑了既往治疗和疾病分期。治疗持续到疾病进展、死亡、不可接受的毒性或撤回。

主要终点是无进展生存期（PFS）；关键次要终点包括总生存期（OS）、完全缓解或更好的患者的MRD阴性率、缓解持续时间和安全性。分析采用意向治疗原则。

真实世界证据来自纪念斯隆凯特琳癌症中心，评估了2020年至2023年期间接受商业Belantamab Mafodotin治疗的94名患者，其中大多数患有高风险疾病，并且对多种药物类别耐药。

主要发现

在中位随访39.4个月的情况下，更新的DREAMM-7中期数据显示：

• BVd组的中位OS未达到（NR），DVd组的中位OS为NR（41.0个月–NR）。OS的风险比（HR）为0.58（95% CI 0.43–0.79；p = 0.0002），表明BVd组的死亡风险降低了42%。
• 实现完全缓解或更好的患者中，MRD阴性率分别为25%（BVd）和10%（DVd），表明BVd组的缓解更深。
• BVd组的中位缓解持续时间为40.8个月，DVd组为17.8个月。
• PFS2（包括下一线治疗的时间到进展）BVd组为NR（95% CI 45.6–NR），DVd组为33.4个月，HR 0.59（95% CI 0.45–0.77）。
• 3级或4级血小板减少症在BVd组更常见（56%）比DVd组（35%）。严重不良事件（SAEs）发生率为53%（BVd）vs 38%（DVd），最常见的事件是肺炎、发热和COVID-19。
• 治疗相关的死亡虽然不常见，但在BVd组更高（3% vs 1%）。

纪念斯隆凯特琳癌症中心的真实世界数据提供了重要的佐证：

• Belantamab Mafodotin的总体缓解率（ORR）为43%，其中21%达到非常好的部分缓解或更好。中位PFS为3.8个月，中位OS为17.2个月，该队列中大多数患者经过多次预处理（中位数6线；82%三类耐药）。
• 眼部毒性（角膜病变）发生率为65%，但可逆且可通过剂量调整管理。
• 即使在之前接受过BCMA定向治疗的患者中，ORR仍为29%，中位OS为20.4个月，反映了在难以治疗的人群中的持久活性。
• 严重感染不常见。

专家评论

领先的骨髓瘤专家强调了DREAMM-7的临床影响，特别是OS获益的幅度和缓解深度。BVd组MRD阴性率翻倍值得关注，因为MRD状态是预测骨髓瘤预后的指标。试验结果将BVd定位为第一次复发后患者的有吸引力的替代方案，尤其是那些不适合重新接受抗CD38治疗或具有侵袭性疾病生物学特征的患者。

尽管疗效数据非常稳健，但值得注意的安全性问题包括血液学毒性和眼部不良事件。后者虽然可以管理，但仍需要密切监测，可能需要中断或减少剂量。真实世界数据显示，与试验相比，反应率略低，PFS较短，这可能是由于更重预处理和更脆弱的人群。此外，开放标签设计可能会引入一些偏倚，尽管OS和MRD阴性等终点受此影响较小。

通用性可能受到白人参与者占多数（83%）和排除表现状态较差（ECOG >2）患者的限制。长期安全性，特别是累积毒性和生活质量，需要进一步评估。

结论

DREAMM-7试验确立了Belantamab Mafodotin联合硼替佐米和地塞米松作为RRMM的新标杆，展示了与标准达雷妥尤单抗方案相比，在生存、MRD阴性和缓解持久性方面的显著和持续改善。真实世界数据证实了其在更难治和高风险人群中的实用性。未来的研究将明确最佳的治疗顺序、组合和患者选择，以优化BCMA靶向治疗。