Nerandomilast 治疗特发性和进行性肺纤维化：3期试验洞见

亮点

Nerandomilast 是一种口服优先选择性的磷酸二酯酶4B抑制剂，具有抗纤维化和免疫调节特性。在52周内，Nerandomilast 在特发性肺纤维化 (IPF) 和进行性肺纤维化 (PPF) 患者中显著减少了用力肺活量 (FVC) 的下降。两项大型3期、随机、双盲、安慰剂对照试验（FIBRONEER-IPF 和 FIBRONEER-ILD）显示，与安慰剂相比，Nerandomilast 显著且具有临床意义地保留了肺功能。腹泻是最常见的不良事件，但通常可以管理。

临床背景和疾病负担

特发性肺纤维化 (IPF) 和进行性肺纤维化 (PPF) 是致命的间质性肺病，其特征是肺实质的持续纤维化重塑，导致进行性呼吸衰竭。IPF 是一种慢性、进行性的纤维化性间质性肺炎，原因不明，主要影响老年人。PPF 包括一组更广泛的纤维化性肺病，这些疾病尽管接受了标准治疗但仍会进展。这两种情况的发病率和死亡率都很高，治疗选择有限，旨在阻止纤维化进程。当前的抗纤维化药物，如尼达尼布和吡非尼酮，可以减缓病情进展，但需要额外的治疗方法来改善预后。

研究方法

进行了两项3期、双盲、随机对照试验，以评估 Nerandomilast 在 IPF 和 PPF 中的效果：

1. FIBRONEER-IPF 试验：1177 名 IPF 患者按 1:1:1 随机分配接受 Nerandomilast 18 mg 每日两次、9 mg 每日两次或安慰剂。分层因素包括背景抗纤维化治疗（尼达尼布或吡非尼酮 vs. 无）。主要终点是从基线到52周时用力肺活量 (FVC) 的绝对变化（毫升）。

2. FIBRONEER-ILD 试验：1176 名 PPF 患者按类似方式随机分配接受 Nerandomilast 18 mg、9 mg 每日两次或安慰剂。分层因素包括背景尼达尼布使用情况和高分辨率CT上的纤维化模式（普通间质性肺炎样 vs. 其他模式）。主要终点是从基线到52周时 FVC 的绝对变化。

两项试验招募了反映现实世界人群的患者，其中相当比例的患者正在接受背景抗纤维化治疗（IPF 组为 77.7%，PPF 组为 43.5%）。系统监测了安全性和不良事件。

关键发现

在 FIBRONEER-IPF 试验中，第52周时 Nerandomilast 18 mg 组调整后的平均 FVC 下降为 −114.7 ml（95% CI，−141.8 至 −87.5），9 mg 组为 −138.6 ml（95% CI，−165.6 至 −111.6），安慰剂组为 −183.5 ml（95% CI，−210.9 至 −156.1）。Nerandomilast 18 mg 组与安慰剂组相比，差异具有统计学显著性，为 68.8 ml（95% CI，30.3 至 107.4；P<0.001）；9 mg 组的差异为 44.9 ml（95% CI，6.4 至 83.3；P=0.02）。

在 FIBRONEER-ILD 试验中，第52周时 Nerandomilast 18 mg 组调整后的平均 FVC 下降为 −98.6 ml（95% CI，−123.7 至 −73.4），9 mg 组为 −84.6 ml（95% CI，−109.6 至 −59.7），安慰剂组为 −165.8 ml（95% CI，−190.5 至 −141.0）。Nerandomilast 18 mg 和 9 mg 组与安慰剂组相比，差异均具有统计学显著性，分别为 67.2 ml（95% CI，31.9 至 102.5；P<0.001）和 81.1 ml（95% CI，46.0 至 116.3；P<0.001）。

腹泻是最常见的不良事件，在 Nerandomilast 组的发生率为 31.1% 至 41.3%，而安慰剂组为 16.0% 至 24.7%。严重不良事件在各组之间相当。

机制见解和生物学合理性

Nerandomilast 选择性抑制磷酸二酯酶4B（PDE4B），这是一种参与降解环磷酸腺苷的酶，后者调节炎症和纤维化途径。通过优先选择性抑制 PDE4B，Nerandomilast 发挥抗纤维化和免疫调节作用，可能减轻成纤维细胞激活和细胞外基质沉积，从而减缓肺纤维化的进展。这一机制补充了现有疗法的抗纤维化效果。

专家评论

专家强调，Nerandomilast 作为一种有前景的口服药物，增加了治疗纤维化性肺病的武器库。试验纳入了正在接受标准抗纤维化治疗的患者，展示了附加益处，并支持作为联合治疗的使用。通过 FVC 测量的肺功能保留具有临床意义，因为 FVC 下降与死亡风险相关。

争议和局限性

超过52周的长期有效性和安全性仍有待确定。虽然腹泻常见，但可能影响依从性；需要制定管理策略。试验中大多数 IPF 患者正在接受抗纤维化治疗，而 PPF 患者较少，这可能影响结果的普遍性。此外，根据纤维化模式和背景治疗的亚组分析对于指导个性化治疗很重要，但需要进一步探索。

结论

Nerandomilast 在52周内显著减缓了 IPF 和 PPF 患者的肺功能下降，且安全性可接受。这些发现代表了纤维化性肺病管理的重要进展，提供了一种新的治疗选择，补充了现有的抗纤维化药物。未来的研究应关注长期结果、生活质量以及最佳整合到临床实践中的方法。

参考文献

1. Richeldi L, 等. 特发性肺纤维化患者的 Nerandomilast. N Engl J Med. 2025;392(22):2193-2202. doi:10.1056/NEJMoa2414108 IF: 78.5 Q1 B1.2. Maher TM, 等. 进行性肺纤维化患者的 Nerandomilast. N Engl J Med. 2025;392(22):2203-2214. doi:10.1056/NEJMoa2503643 IF: 78.5 Q1 B1.