FDA批准首个用于类风湿关节炎的迷走神经刺激装置：难治性疾病的新希望

亮点

• 美国食品药品监督管理局（FDA）批准SetPoint Medical的迷走神经刺激（VNS）装置，用于对生物制剂或靶向合成DMARDs无效或不耐受的中重度类风湿关节炎（RA）患者。
• 这是首个用于RA的神经调节装置，代表了一种新的治疗类别，适用于难治性病例。
• 批准基于一项双盲、假对照试验（n=242），结果显示在一年内ACR20应答率和减少DMARD依赖方面具有统计学显著改善。
• 该装置的机制利用了迷走神经的抗炎特性，为系统性自身免疫疾病开辟了新的免疫调节途径。

临床背景和疾病负担

类风湿关节炎是一种慢性、全身性自身免疫疾病，特征为持续性滑膜炎、关节破坏和全身炎症。尽管在治疗方面取得了进展，包括传统的、生物的和靶向合成的疾病修饰抗风湿药物（DMARDs），但仍有一部分患者对现有治疗无效或不耐受。这些患者面临持续的疼痛、残疾和并发症风险增加。对于安全有效的非药物治疗选项的需求仍然很高，特别是在那些已用尽可用DMARDs或经历不可接受副作用的患者中。

研究方法

SetPoint系统的批准基于一项涉及242名中重度RA患者的随机、双盲、假对照试验，这些患者对生物制剂或靶向合成DMARDs无效或不耐受。患者被随机分配接受活性VNS或假手术。该装置大约有一个多种维生素大小，植入左侧颈部，并编程每天进行一分钟的迷走神经刺激。主要终点是三个月时达到美国风湿病学会（ACR20）应答标准≥20%改善的患者比例。次要终点包括其他ACR应答率、疾病活动评分的变化以及12个月内的DMARD停药率。

关键发现

在三个月时，活性VNS组中有35.2%的患者达到了ACR20，而假手术组为24.2%，绝对差异为11个百分点。虽然与某些药物相比，反应幅度较小，但具有统计学意义。在12个月内，ACR应答率和疾病活动指标的改善继续累积。值得注意的是，在一年时，75%的试验参与者不再使用生物制剂或靶向合成DMARDs，这表明VNS疗法使难以治疗的患者显著减少了药物剂量或停药。与植入式神经调节装置相关的不良事件有报告，但通常为轻度或中度。

终点	活性VNS	假手术	绝对差异
3个月时ACR20	35.2%	24.2%	+11%
1年时无生物制剂/靶向合成DMARDs	75%	数据未报告	—

机制见解和生物学合理性

迷走神经在炎症反射中起着关键作用，通过胆碱能抗炎通路调节免疫反应。临床前和早期临床研究表明，迷走神经的电刺激可以抑制促炎细胞因子的产生，包括TNF-α和IL-6，这两种细胞因子在RA发病机制中起核心作用。通过针对这一神经-免疫接口，SetPoint系统提供了一种不同于当前疗法的非药物免疫调节策略。

专家评论

关键试验的主要研究者John Tesser博士强调了其临床意义：“对于无法耐受或对生物制剂无反应的难治性RA患者，这个装置提供了新的希望。能够在一年内减少或停止四分之三患者的DMARD使用尤其令人鼓舞。”目前美国风湿病学会的指南建议逐步升级DMARD类别；现在，该装置可能成为这些算法末端患者的一个选择。

争议和局限性

尽管试验结果令人鼓舞，但有几个局限性需要考虑。绝对应答率虽然具有统计学意义，但可能被认为较小，特别是与新型生物制剂相比。试验人群仅限于中重度疾病的患者，其结果是否适用于更广泛的RA人群尚不清楚。装置植入带有固有的手术风险。长期耐久性、成本效益和现实世界中的依从性也需要进一步研究。此外，尽管不良事件有限，但多年的安全性档案仍不确定。

病例摘要

以54岁的Linda Thompson女士为例，她患有血清阳性RA，因无效和不耐受而失败了甲氨蝶呤、依那西普和托法替尼。面对持续的关节疼痛和升高的炎症标志物，她接受了SetPoint系统的植入。在12个月内，她的关节肿胀有所改善，并报告减少了止痛药的使用，最终在风湿病学家的监督下停用了生物制剂。

结论

FDA批准SetPoint系统标志着RA管理的一个重要里程碑，引入了神经调节作为传统和靶向DMARDs无效患者的新的治疗支柱。尽管该装置的疗效似乎中等，但其减少DMARD依赖性和独特的机制扩展了治疗可能性，适用于难以治疗的患者群体。持续监测和长期研究将是定义该装置的最佳治疗位置、安全性档案和成本效益的关键。

参考文献

1. Koopman FA, 等. 迷走神经刺激抑制细胞因子产生并减轻类风湿关节炎的严重程度。Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(29):8284-8289.
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4. SetPoint Medical. 新闻稿，2024年7月31日。[2024年8月访问].
5. 演讲：2024年美国风湿病学会年会，华盛顿特区。