双重阻断IL-17A/F与念珠菌感染风险增加

亮点

• 双抑制IL-17A和IL-17F会阻碍中性粒细胞趋化，降低抗真菌免疫。
• 体外数据显示，在双IL-17A/F阻断存在时，念珠菌的存活率增加。
• 这些发现有助于解释接受比美昔单抗治疗的患者中黏膜和系统性念珠菌感染率较高的现象。
• 尽管双IL-17A/F阻断剂在银屑病关节炎中表现出良好的疗效，但在开具此类药物时仍需临床警惕并监测感染。

临床背景与疾病负担

银屑病和银屑病关节炎（PsA）是慢性炎症性疾病，其特征是全身免疫失调和显著的发病率。最近的治疗进展主要针对关键细胞因子，特别是白细胞介素-17A（IL-17A）和IL-17F，这两种细胞因子在这些疾病的发病机制中起着核心作用。比美昔单抗是一种能够中和IL-17A和IL-17F的单克隆抗体，已证明在减少疾病活动方面优于仅靶向单一细胞因子的药物。然而，上市后监测和临床试验报告称，接受比美昔单抗治疗的患者中黏膜和较少见的系统性念珠菌感染率增加，引发了对感染风险与治疗效益之间权衡的担忧。

研究方法

这项转化研究旨在阐明接受双IL-17A/F阻断治疗的患者念珠菌感染风险增加的机制基础。从十名银屑病关节炎患者中获取血液样本。通过离心分离中性粒细胞，并进行趋化实验以评估其在不同组合的重组IL-17A、IL-17F及其相应单克隆抗体条件下的迁移反应。进一步通过将中性粒细胞与念珠菌细胞共培养，探讨这些相互作用的功能后果。中性粒细胞迁移通过光密度测量量化，念珠菌存活率则用于评估中性粒细胞介导的真菌清除效果。

主要发现

研究显示，IL-17A和IL-17F单独均可增强中性粒细胞趋化，且当两种细胞因子同时存在时，这种效应具有协同作用。当用相应的单克隆抗体中和IL-17A或IL-17F时，中性粒细胞迁移显著减少，而当两种细胞因子同时被中和时，损伤最为明显。功能上，IL-17A和IL-17F的存在改善了中性粒细胞对念珠菌的杀灭作用，而双阻断导致念珠菌存活率增加。这些机制发现与接受比美昔单抗治疗的患者念珠菌感染率较高的临床观察一致。

机制见解与生物学合理性

IL-17A和IL-17F是黏膜免疫的关键驱动因素，特别是在招募中性粒细胞至微生物入侵部位的作用。中性粒细胞是宿主防御真菌病原体如念珠菌的第一道防线。本研究提供了直接证据，表明双阻断IL-17A和IL-17F会损害中性粒细胞趋化，从而削弱宿主清除真菌感染的能力。这一机制联系强化了人类IL-17免疫先天缺陷遗传研究的发现，这些研究也表明这些患者对黏膜皮肤念珠菌感染的易感性增加。

专家评论

Disha Chakraborty博士在GRAPPA 2025年会上展示了这些结果，指出：“我们认为[念珠菌感染风险增加]可能是由于对中性粒细胞趋化的影响，而结果确实如此。然而，比美昔单抗在银屑病关节炎中的疗效非常好。因此，我们需要在疗效与患者监测之间取得平衡。” 这一观点强调了强效免疫调节与感染风险之间的临床权衡。

争议与局限性

尽管该研究提供了重要的机制见解，但仍需考虑其局限性。样本量较小（n=10），限制了其普遍性。实验的体外性质可能无法完全捕捉宿主-病原体相互作用的全貌或现实世界环境中念珠菌感染的临床表现。此外，未涉及患者特异性因素，如合并症、黏膜完整性及并发免疫抑制。因此，尽管这些发现令人信服，但需要在更大、更多样化的患者群体中进行进一步研究，以将这些结果转化为临床实践建议。

结论

这项转化研究揭示了双IL-17A和IL-17F阻断（如比美昔单抗）导致念珠菌感染风险增加的生物学原理。中性粒细胞趋化的受损削弱了黏膜抗真菌防御，与观察到的临床结果一致。虽然比美昔单抗仍然是治疗银屑病关节炎和银屑病的高度有效疗法，但临床医生应警惕念珠菌感染，实施常规监测和患者教育。未来的研究应重点关注风险分层和缓解策略，以优化需要双IL-17阻断的患者的治疗结果。

参考文献

1. Chakraborty D. 探索IL-17A和IL-17F对中性粒细胞趋化协同效应：双阻断IL-17A和IL-17F的念珠菌感染风险，GRAPPA 2025.
2. Puel A, Cypowyj S, Bustamante J, 等. 具有IL-17免疫先天缺陷的人类慢性黏膜皮肤念珠菌感染。Science. 2011;332(6025):65-68.
3. Reich K, Warren RB, Lebwohl M, 等. 比美昔单抗与苏金单抗在斑块型银屑病中的比较。N Engl J Med. 2021;385(2):142-152.