基于神经丝轻链 Z 评分变化优化复发型多发性硬化的治疗监测

要点速览

• 血清神经丝轻链（serum neurofilament light chain，sNfL）Z 评分的纵向变化与复发型多发性硬化（relapsing multiple sclerosis，RMS）后续疾病活动相关。
• 疾病修饰治疗（disease-modifying treatment，DMT）开始后第 1 年内 sNfL Z 评分未下降，与出现疾病活动证据（evidence of disease activity，EDA）的几率增加相关，即使在临床稳定患者中亦如此。
• sNfL 动态变化可为既有治疗反应评分系统（treatment response scoring systems，TRSS）提供补充性的预后信息，除临床和 MRI 参数外，进一步提高风险分层能力。
• 通过 Z 评分按年龄和 BMI 对 sNfL 水平进行校正，可提高该生物标志物的精确性，有助于其在真实世界监测中的标准化应用。

背景

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种累及中枢神经系统的慢性炎症性疾病，其特征为神经轴索损伤，进而导致残疾进展，尤其是在复发缓解期。对疾病活动和治疗疗效的监测仍然具有挑战性，通常需要结合临床检查、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）以及患者报告结局。血清神经丝轻链（serum neurofilament light chain，sNfL）作为反映神经轴索损伤的敏感生物标志物，已成为一种有前景的工具，可用于反映持续存在的疾病活动并为治疗反应提供早期线索。然而，sNfL 绝对值的解读会受到年龄、体重指数（body mass index，BMI）、肾功能及其他变量的干扰；因此，经年龄和 BMI 校正的 Z 评分可优化其临床实用性。尽管受控试验的证据不断增加，但关于不同疾病修饰治疗（disease-modifying treatments，DMTs）下 sNfL 在真实世界环境中的预期纵向变化的数据仍然有限，这凸显了需要可靠生物标志物来优化个体化疾病管理。

核心内容

评估 sNfL Z 评分动态变化的前瞻性真实世界队列研究

Fernández 等（2026）在加泰罗尼亚多发性硬化中心（Multiple Sclerosis Center of Catalonia，Cemcat）开展了一项大型前瞻性队列研究，纳入 329 例开始接受 DMT 的 RMS 患者。研究于基线及 1 年后采集血清样本，以计算 sNfL Z 评分变化（ΔzNfL）。同时进行临床和 MRI 评估，包括扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）进展及影像学疾病活动。治疗反应采用 3 种已建立的评分系统进行分类：Rio 评分（RS）、修订 Rio 评分（modified Rio score，mRS）及 MAGNIMS 标准。主要结局为第 1 年至第 2 年间是否出现疾病活动证据（EDA）。

至关重要的是，ΔzNfL 平均值为 -0.62，提示总体呈下降趋势；其中，接受单克隆抗体治疗者及未接受过治疗者的下降更为明显。未能观察到下降（ΔzNfL ≥ 0）的患者，其后续出现 EDA 的几率显著升高（总体 OR 3.07；未治疗亚组 OR 14.04）。值得注意的是，即使在第 1 年时已达到无疾病活动证据（no evidence of disease activity，NEDA-3）标准，但 sNfL 未下降的患者，在第 2 年发生 EDA 的风险仍增加（OR 4.54）。将 ΔzNfL 纳入 TRSS 模型后，可提高对 EDA 风险的预测能力，凸显其附加预后价值。

sNfL 作为 MS 生物标志物的比较性证据

多项研究证实了 sNfL 动态变化在监测 MS 疾病活动和治疗反应中的作用。例如，2026 年一项针对未接受治疗 MS 患者的研究显示，在启动中等效力和高效力 DMT 后，sNfL 显著下降，并与残疾评分的临床改善相平行。与绝对 sNfL 浓度相比，经年龄和 BMI 校正的 Z 评分在预测复发和新发 MRI 病灶方面表现更优，可提高风险分层精度（Ann Clin Transl Neurol 2025）。

其他研究也验证了 sNfL 在儿童 MS 中的应用价值：基线升高与早期疾病严重程度相关，并可预测升级至高效治疗。纵向监测有助于捕捉亚临床疾病进展，并区分复发与假性复发。

此外，将 sNfL 与其他生物标志物，如胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）联合应用，可为神经炎症及进展型 MS 的生物学提供互补性见解。近期大型队列研究显示，GFAP 对复发相关活动与非复发相关进展具有不同的预后价值（JAMA Neurol 2026）。

分析学与方法学进展

采用超敏单分子阵列（single molecule array，SiMoA）技术标准化测定 sNfL，提高了分析学可靠性。通过标准化参考人群按年龄和 BMI 对 sNfL 数值进行校正并推导 Z 评分，可减少影响血清浓度的混杂因素。这一点对于将生物标志物数据转化为临床实践至关重要，因为它允许进行个体化解读。连续测量优于单次采样，可提供动态评估，这对于疾病监测至关重要。

将 sNfL 变化纳入既有治疗反应评分系统，是一项方法学进展，可实现对疗效不佳的早期识别，并可能指导及时调整治疗。

专家点评

sNfL Z 评分动态变化作为 RMS 管理中的辅助性生物标志物，具有令人信服的证据支持。Fernández 等的研究有力表明，即使在临床和 MRI 均提示稳定的患者中，治疗第 1 年内 sNfL 未下降，也预示未来炎症性疾病活动。这提示 sNfL 能够检测常规手段无法识别的亚临床神经轴索损伤，从而优化风险分层和治疗监测。

尽管 sNfL 动态变化具有附加价值，但其区分能力仍较为有限，因此应作为补充，而非取代临床及影像学评估。其局限性包括随访不完整以及不同 DMT 类别间存在差异。sNfL 下降幅度最大的情况见于单克隆抗体治疗及未治疗患者，提示该生物标志物可能存在治疗特异性调节。

其生物学基础在于：sNfL 是一种结构性神经轴索蛋白，在活动性损伤过程中被释放。水平下降反映炎症攻击减轻及神经元完整性得到保留。将 sNfL 与互补标志物联合应用，例如用于星形胶质细胞损伤的 GFAP、结构 MRI 图论指标或临床评分，可能增强多维度监测能力。

目前指南正逐步纳入 sNfL 指标，但仍需前瞻性试验来评估以 NfL 为指导的治疗算法。不同检测方法之间的标准化，以及将其整合入常规工作流程，仍是优先事项。

结论

对血清神经丝轻链 Z 评分进行纵向监测，可通过提供对治疗反应及未来疾病活动风险的敏感补充信息，优化复发型 MS 的治疗监测。按年龄和 BMI 校正后的 Z 评分优于绝对浓度，有助于实现生物标志物的个体化解读。将 sNfL 动态变化纳入既有的临床和影像学监测框架，可提高预后预测精度，并可能促进更早的治疗干预及改善患者结局。未来研究应聚焦于 NfL 检测方法的统一、以 NfL 为指导的临床决策算法的前瞻性验证，以及与多模态生物标志物面板的整合，以优化个体化 MS 诊疗。

参考文献

• Fernández V et al. Refining Treatment Monitoring in Patients With Relapsing Multiple Sclerosis Based on Changes on Neurofilament Light Chain Z-Scores. Neurology. 2026;107(6):e218451. PMID: 42623577.
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