神经-免疫串扰：巨噬细胞直接放大受损人类感觉神经元的自发活动

亮点

• 建立了一个完全人源化的iPSC基础共培养模型，用于研究巨噬细胞和感觉神经元之间的相互作用。
• 发现iPSC衍生的巨噬细胞（iMacs）在对感觉神经元的损伤状态作出反应时，会发生特定的形态学和分泌变化。
• 证据表明，巨噬细胞直接放大了受损感觉神经元的自发放电，提供了先天免疫与神经病理性疼痛之间机制联系。
• 确定神经-免疫信号通路是开发下一代非阿片类镇痛药的高优先级目标。

背景：神经病理性疼痛的临床负担

神经病理性疼痛是由影响躯体感觉神经系统的病变或疾病引起的，仍然是现代临床实践中最难以管理的条件之一。大约影响普通人群的7%至10%，其特征是症状如痛觉过敏、痛觉超敏，以及最令人衰弱的自发烧灼感或射击感。目前的药物干预措施，包括加巴喷丁类、三环类抗抑郁药和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，通常效果不佳，许多患者即使未能达到50%的疼痛强度减轻，仍会遭受剂量限制性的副作用。从急性损伤到慢性疼痛的转变是由周围和中枢神经系统内的适应不良性可塑性驱动的。虽然历史上将其视为纯粹的神经现象，但来自动物模型的新兴证据越来越多地指向先天免疫系统，特别是外周巨噬细胞，作为这一过程的关键调节者。然而，由于缺乏能够重现免疫细胞和神经元之间复杂双向信号传导的人类特异性模型，这些发现向人类患者的转化受到了阻碍。Chrysostomidou等人的研究通过利用诱导多能干细胞（iPSC）技术，在完全人类系统中探索这些相互作用，弥补了这一空白。

研究设计：人源化共培养方法

研究团队开发了一种复杂的实验模型，使用人类iPSC衍生的感觉神经元（iSNs）和iPSC衍生的巨噬细胞（iMacs）。这种方法绕过了啮齿动物模型的局限性，后者往往无法复制人类的伤害感受信号和免疫反应。

细胞分化和表征

研究人员将iPSC分化为表达经典标志物（如BRN3A和周围神经蛋白）的感觉神经元，以及表现出典型吞噬能力和表面标志物（CD14、CD68）的巨噬细胞。iMacs经过验证，确保它们反映了原代人类巨噬细胞的功能特性。

损伤建模和共培养

为了模拟神经病理性条件，iSNs接受了特定的损伤协议。然后将iMacs引入培养环境中。该研究结合了转录组谱型（RNA-seq）、分泌组分析和高分辨率电生理学，监测两种细胞类型的表型变化。设计的一个关键方面是在与健康神经元共培养的巨噬细胞与与受伤神经元共培养的巨噬细胞之间进行比较，以隔离损伤特异性信号。

主要发现：双向对话

研究结果提供了令人信服的证据，证明巨噬细胞和感觉神经元存在于动态的互惠通信状态中。

巨噬细胞的可塑性受神经元状态支配

最重要的发现之一是iMacs对邻近神经元的生理状态高度敏感。当与受伤的iSNs共培养时，巨噬细胞发生了深刻的变化：

**形态学转变：** iMacs从类似监视的状态转变为更变形虫样的激活形态。

**转录组重编程：** 基因表达分析显示，促炎细胞因子、趋化因子和生长因子的上调，类似于慢性疼痛患者神经活检样本中观察到的情况。

**分泌谱型：** iMacs开始分泌已知可调节神经元兴奋性的特定因子。

巨噬细胞作为自发放电的放大器

最具临床相关性的发现是这些激活的iMacs对神经元功能的直接影响。感觉神经元的自发活动——在没有外部刺激的情况下放电——是患者持续疼痛的主要驱动因素。研究表明：

受伤神经元已经表现出自发活动的基础增加。

将iMacs添加到受伤的神经元培养中显著放大了这种活动，增加了放电频率和表现出自发放电的神经元数量。

有趣的是，iMacs并未在相同程度上诱导健康神经元的自发放电，这表明神经元需要一个‘启动’损伤，才能使这种病理性的神经-免疫反馈回路得以形成。

专家评论：机制见解和临床意义

巨噬细胞直接调节人类感觉神经元电生理特性的能力代表了我们对神经病理性疼痛发病机制理解的范式转变。传统上，巨噬细胞主要被视为‘清道夫’，在神经损伤后清除碎片。这项研究将它们提升为感觉处理的主动调节者。

生物学合理性

机制上，iMacs分泌的因子（如TNF-α、IL-1β和NGF）已知可与神经元膜上的受体结合，导致Nav1.7、Nav1.8和TRPV1等离子通道的磷酸化。这降低了动作电位生成的阈值，并促进了研究中观察到的重复放电。这种人源化模型证实了这些途径在人类细胞中确实存在且有效，之前在啮齿动物中已确定。

研究局限性和未来方向

尽管iPSC模型是一项重大进展，但它并非没有局限性。这些培养物缺乏完整神经的结构复杂性，包括施万细胞和外膜的物理屏障。此外，iPSC衍生的细胞通常代表更胎儿样的状态，而不是成熟的成年组织。未来的研究应旨在纳入这些额外的细胞类型，并探讨这些免疫-神经元相互作用的长期‘记忆’，以了解为什么疼痛在初始损伤愈合后仍然持续。

结论：镇痛药开发的新前沿

Chrysostomidou等人的研究为制药行业提供了明确的指示：要有效治疗神经病理性疼痛，我们必须超越神经元。通过证明人类巨噬细胞直接放大了表征慢性疼痛的自发神经元活动，这项研究突显了一个特定的、可靶向的界面。破坏巨噬细胞和受损感觉神经元之间的病理信号传导提供了一种有希望的策略，可以开发出比当前疗法更有效且中枢神经系统副作用更少的镇痛药。随着我们朝着更加个性化的疼痛管理方法迈进，人源化iPSC共培养模型可能会成为筛选可以沉默这种‘免疫驱动’神经元过度活跃的化合物的重要平台。

参考文献

1. Chrysostomidou P, Hore Z, Somma D, et al. Macrophages amplify spontaneous activity of damaged sensory neurons in a human co-culture model of neuropathic pain. *Brain*. 2026; PMID: 41793058. 2. Scholz J, Woolf CJ. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. *Nat Neurosci*. 2007;10(11):1361-1368. 3. Ghasemlou N, Chiu IM, Julien JP, Woolf CJ. CD11b+ cells mediate the propagation of peripheral inflammation and hyperalgesia following nerve injury. *Pain*. 2015;156(6):1159-1172. 4. Grace PM, Hutchinson MR, Maier SF, Watkins LR. Pathological pain and the neuroimmune interface. *Nat Rev Immunol*. 2014;14(4):217-231.