引言
肝细胞癌（HCC）仍然是全球重要的健康挑战之一，是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管手术技术和局部治疗方法取得了进展，但HCC患者的长期生存率，尤其是晚期或大肿瘤患者，仍不理想。免疫检查点抑制剂（ICIs），如抗程序性死亡-1（PD-1）和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体，已经彻底改变了晚期HCC的系统治疗，使部分患者获得持久的反应。然而，ICIs作为潜在可切除HCC的新辅助或围手术期治疗的作用仍在积极研究中。在此背景下，林等人的最新研究评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在潜在可切除HCC患者中的长期疗效和免疫学生物标志物，推进了我们对联合免疫治疗如何改善手术结果和长期生存的理解。
研究背景
目前HCC的治疗范式强调早期疾病的肝脏切除或移植，但许多患者因肿瘤大小、多灶性或肝功能问题而无法立即进行手术。新辅助全身治疗旨在降期肿瘤以促进根治性切除和/或消除微转移。虽然索拉非尼和其他激酶抑制剂在新辅助治疗中的效果有限，但ICIs在HCC中显示出令人鼓舞的反应率。纳武利尤单抗（抗PD-1）和伊匹木单抗（抗CTLA-4）的组合利用互补的免疫机制，可能增加抗肿瘤疗效。然而，关于其新辅助使用长期结果和预测生物标志物的数据仍然很少。干扰素-γ特征和三级淋巴结构（TLS）等生物标志物可能有助于识别应答者并阐明获益机制。
研究设计和方法
这项前瞻性单臂临床研究招募了43名被诊断为潜在可切除HCC的患者（37名男性，6名女性；主要是病毒性病因）。患者每三周接受一次静脉注射纳武利尤单抗3 mg/kg加上伊匹木单抗1 mg/kg。在两个和四个治疗周期后，通过影像学和病理学评估标准严格评估肿瘤反应。新辅助治疗后，患者根据临床方案进行根治性手术或替代标准治疗。收集治疗前后的连续肿瘤活检和外周血样本，进行基因组、转录组和免疫细胞谱型分析，包括结合高级深度学习算法的光谱流式细胞术，以表征T细胞表型。
主要发现和临床结果
在接受治疗的队列中，24名患者进行了手术，其中8名患者观察到显著的主要病理反应（定义为>90%的肿瘤坏死）。值得注意的是，中位肿瘤直径为8.7厘米，反映了大多数肿瘤较大的队列。中位随访4年后，无进展生存率（PFS）估计为44%（95% CI，28-59%），总生存率（OS）为60%（95% CI，42-74%），表明这种新辅助方法具有有希望的长期益处。
安全性可控，与已知的检查点抑制相关的免疫相关不良事件一致；未报告意外毒性。重要的是，新辅助治疗不妨碍手术，支持其在潜在可切除患者中的可行性。
生物标志物分析显示，切除肿瘤内升高的干扰素-γ和TLS基因特征与客观反应显著相关，突显了适应性抗肿瘤免疫的作用。从机制上讲，小鼠肝癌模型证实了B细胞和TLS形成的重要性，因为B细胞耗竭会取消抗PD-1加抗CTLA-4治疗的抗肿瘤功效。外周血分析显示，基线和治疗后的T细胞激活和耗竭表型与临床结果相关，强调了基于血液的免疫谱型在预测应答和生存方面的潜力。
这些发现共同表明，免疫治疗诱导的TLS发展可能增强抗肿瘤免疫反应，代表了临床获益的生物标志物和机制相关性。
专家评论
这项研究提供了初步证据，支持在大型或边缘可切除HCC中使用ICIs联合治疗作为新辅助治疗。显著的病理反应率和4年生存数据标志着范式的转变，可能扩展高风险肿瘤患者的治疗选择。
虽然单臂设计和较小的样本量限制了最终结论，但分子和免疫学生物标志物的整合增强了机制理解，并指导未来的精准方法。TLS作为有效抗肿瘤免疫的标志，在其他实体瘤中也得到了类似的发现，强调了B细胞介导的免疫协调的重要性。通过前沿流式细胞术和机器学习进行外周血T细胞评估，为非侵入性应答监测和患者分层提供了有希望的途径。
然而，需要随机对照试验比较新辅助免疫治疗加手术与单独手术或其他全身治疗方案，以验证这些令人鼓舞的结果。考虑肝功能、病毒状态和HCC异质性将是优化免疫治疗策略的关键。
结论
纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合作为潜在可切除HCC的新辅助治疗，展示了可行且有前景的策略，实现了有意义的病理反应和有利的长期生存结果。生物标志物分析确定干扰素-γ信号传导和三级淋巴结构是应答的关键相关因素，提供了临床获益背后的免疫生物学见解，并指导个性化治疗。这项工作为未来将免疫治疗整合到根治性意图的肝癌管理中的临床试验奠定了重要基础，旨在改善患者预后。
资金和临床试验注册
该研究在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT03510871。主要出版物中未详细说明资金来源。
参考文献
林玉静，欧德良，苏雅云，许春莉，谢朝芬，柯秉松，陈思成，王宏伟，王家宏，吴永明，曾一民，李文才，周世成，陈天威，邱朝峰，林士轩，谢长弘，李昌诚，沈宇生，程亚伦，陈立田，许晨。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于潜在可切除肝细胞癌：长期疗效和生物标志物探索。《肝脏病学杂志》。2025年9月17日：S0168-8278(25)02471-7。doi: 10.1016/j.jhep.2025.08.035。Epub提前出版。PMID: 40972843。