亮点
- 参与中等至剧烈体力活动与血液磷酸化tau181 (p-tau181) 水平的缓慢增加相关，后者是与阿尔茨海默病进展相关的生物标志物。
- 在基线p-tau181水平较高的老年人中，中等至剧烈体力活动对认知功能的有益影响减弱。
- 未发现体力活动水平与p-tau181浓度之间的基线关联，表明体力活动可能影响tau病理的进展而非基线病理。
- 较高的p-tau181阈值会减少体力活动的认知益处，表明神经退行性病理可能超越活动引起的认知韧性。
研究背景
体力活动被广泛认为是一种可改变的生活方式因素，可以减轻认知衰退并降低痴呆风险。然而，体力活动与阿尔茨海默病（AD）病理生理学之间的机制关系，特别是与tau蛋白异常的关系，仍不够明确。Tau蛋白，尤其是磷酸化tau181 (p-tau181)，是反映AD中神经原纤维缠结病理的关键生物标志物。随着老龄化人口面临认知障碍的日益普遍，阐明体力活动如何与AD相关生物标志物相互作用，可以为预防策略和认知障碍的治疗干预提供信息。多领域阿尔茨海默病预防试验（MAPT）提供了宝贵的时间序列数据，使我们能够对有记忆投诉但无痴呆症状的老年人进行二次分析，以探讨这一关系。
研究设计
本研究是对MAPT数据的预先指定的事后二次分析，MAPT是一项在法国和摩纳哥13个记忆中心进行的多中心、随机、安慰剂对照的优效性试验。MAPT招募了70岁或以上、至少有一项风险因素的社区居住成人：自发性记忆投诉、步速缓慢（≤0.77米/秒）或日常活动能力受损，但没有痴呆诊断且简易精神状态检查（MMSE）得分≥24。
共有558名参与者在基线或3年时或两者都测量了p-tau181血液浓度，允许研究横断面和纵向关系。中等至剧烈体力活动（MVPA）通过自我报告并以代谢当量任务（MET）分钟/周量化。认知表现通过一个复合Z分数进行纵向评估，该分数平均了四个经过验证的认知测试的结果，分别在基线、6个月及每年直至3年进行测量。
混合效应回归模型描述了MVPA和p-tau181浓度随时间的变化关系，并评估了p-tau181是否介导或调节MVPA与认知之间的联系。
主要发现
分析显示，较高水平的MVPA与3年内p-tau181浓度的显著缓慢增加有关。具体而言，与不活跃个体相比，低或高MVPA个体表现出p-tau181进展的适度但具有统计学意义的减少（低MVPA × 时间：B = -0.109，95% CI -0.206 至 -0.012，p=0.028；高MVPA × 时间：B = -0.114，95% CI -0.208 至 -0.020，p=0.018）。
基线MVPA水平与p-tau181之间不存在显著的横断面关联，表明MVPA可能影响tau病理的轨迹而非其基线状态。
关于认知，较高的MVPA与更好的认知复合评分呈正相关，无论是横断面还是纵向。然而，这些关联随着基线p-tau181浓度的增加而减弱。调整后的分析表明，当基线p-tau181超过9.36 pg/mL（横断面数据）和3.5 pg/mL（纵向数据）时，MVPA的有益认知效果不再明显，表明存在一个阈值，超过该阈值后，tau病理限制了体力活动的神经保护潜力。
专家评论
这项来自特征良好的MAPT队列的二次分析推进了我们对生活方式因素如何调节衰老过程中神经退行性疾病的理解。观察到MVPA减缓p-tau181升高与越来越多的证据一致，这些证据表明运动相关的神经保护可能通过改善脑血流、减少神经炎症和增强蛋白质稳态等机制减轻tau相关神经退行性变。
然而，在p-tau181水平升高的个体中，认知益处的减弱强调了进展中的病理生理过程可能抵消干预效果。这些发现强调了在大量tau积累发生之前实施早期生活方式干预的重要性。
局限性包括依赖自我报告的体力活动，这引入了主观偏差，以及使用外周血p-tau181作为中枢病理的替代指标，尽管最近的研究支持其有效性。此外，通用性仅限于有记忆投诉但无明显痴呆的老年人。未来的工作结合客观活动监测、更大的样本量和神经病理学验证可以完善因果推断。
结论
这项二次分析提供了证据，表明参与中等至剧烈体力活动可能减缓tau相关病理的进展，表现为血液p-tau181的缓慢增加，潜在地延缓衰老过程中的神经退行性机制。然而，在基线p-tau181浓度较高的情况下，体力活动的保护性认知效果似乎减弱，突显了病理负担与生活方式益处之间的关键相互作用。
这些发现强调了在认知连续体早期促进体力活动作为预防策略的必要性，并鼓励进一步的大规模研究以验证这些观察结果。根据生物标志物谱型定制干预措施可以优化痴呆预防策略。
资助
本研究由图卢兹老年医学研究所、法国卫生部和皮埃尔·法布尔研究所资助。
参考文献
Raffin J, Blennow K, Rolland Y, Cantet C, Guyonnet S, Vellas B, de Souto Barreto P; MAPT/IHU HealthAge Open Science Group. 中等至剧烈体力活动、p-tau181和认知功能在有记忆投诉的健康老年人中的关联：MAPT的二次分析。Lancet Healthy Longev. 2025 Feb;6(2):100678. doi: 10.1016/j.lanhl.2024.100678. Epub 2025 Feb 24. PMID: 40015298.
其他相关文献：
1. Bennett DA, et al. “体力活动与阿尔茨海默病：流行病学研究和临床试验的证据。” Curr Alzheimer Res. 2018; 15(7): 599-607.
2. Barthélemy NR, et al. “阿尔茨海默病和其他tau病的血液生物标志物。” Nat Rev Neurol. 2020;16(3):150-160.
3. Erickson KI, et al. “体力活动、大脑可塑性和阿尔茨海默病。” Arch Med Res. 2017;48(8):745-753.