研究背景与疾病负担
多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓中浆细胞克隆增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，导致骨破坏、贫血、肾功能障碍和免疫缺陷。尽管最近的治疗进展包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、靶向CD38或B细胞成熟抗原（BCMA）的单克隆抗体以及CAR-T细胞疗法，但复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）仍然无法治愈，对于重度预处理的患者治疗选择有限。三类耐药性疾病——定义为对蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体的耐药性——构成了显著的临床挑战。迫切需要具有独特作用机制的新治疗药物，以延长无进展生存期（PFS）并提高这一难以治疗人群的缓解率。
莫达卡福斯普阿尔法是一种首创的免疫细胞因子，可将干扰素α定向输送到表达CD38的细胞，结合靶向免疫调节和直接抗肿瘤效应。通过选择性地将干扰素α递送至骨髓瘤细胞，莫达卡福斯普阿尔法旨在增强抗骨髓瘤免疫反应，同时最小化全身性干扰素相关毒性。早期1/2期数据显示出有希望的总体缓解率（ORR），并确定了两个潜在的治疗剂量。这项2期剂量优化研究（NCT03215030）进一步在大量重度预处理、三类耐药患者中评估其有效性和安全性，其中许多患者之前接受过BCMA定向治疗。
研究设计
这项随机、开放标签的2期研究纳入了147名RRMM患者，这些患者至少接受过三种先前的治疗方案，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。患者的中位既往治疗次数为六次；值得注意的是，66%的患者为五重暴露，45%的患者曾接受过抗BCMA治疗。研究按1:1的比例随机分配患者接受固定剂量的莫达卡福斯普阿尔法：120毫克（相当于1.5毫克/千克）或240毫克（相当于3毫克/千克），每四周静脉注射一次。主要目标是根据ORR和安全性概况优化剂量。次要终点包括无进展生存期、缓解持续时间和治疗出现的不良事件（TEAEs）的发生率。由于赞助商的战略决策，该研究提前终止，每组的中位随访时间为约7.3至7.6个月。
关键发现
分析时，120毫克组的ORR为32%，240毫克组为41%，表明剂量依赖性活性。120毫克组的中位无进展生存期为4.1个月，240毫克组为5.3个月，表明较高剂量对疾病控制有改善趋势。重要的是，未接受过BCMA治疗的患者表现出更高的ORR（46%）相比之前接触过抗BCMA药物的患者（29%），强调了之前的BCMA定向治疗对莫达卡福斯普阿尔法疗效的潜在交叉耐药或影响。
安全性概况与已知的干扰素和骨髓抑制剂的影响一致。最常见的治疗相关不良事件是血小板减少症（120毫克组75%，240毫克组84%；≥3级，分别为55%和61%）和中性粒细胞减少症（分别为68%和73%；≥3级，分别为56%和68%）。高分级不良事件频繁发生，120毫克组和240毫克组分别有90%和96%的患者经历≥3级TEAEs，39%和44%的患者发生严重TEAEs。尽管如此，通过支持性护理和剂量调整，毒性是可控的。
研究的提前终止限制了长期随访和生存结局评估的范围。然而，这些数据确认了莫达卡福斯普阿尔法在重度预处理、难治性患者中的单药活性，为RRMM患者，尤其是那些未接受过BCMA治疗的患者提供了新的治疗可能性。
专家评论
莫达卡福斯普阿尔法代表了一种创新的免疫细胞因子方法，靶向CD38+骨髓瘤细胞，不同于当前的单克隆抗体，通过结合干扰素α来增强抗肿瘤免疫反应。剂量相关的有效性趋势支持进一步研究较高的240毫克剂量，尽管增加了血液学毒性。基于先前BCMA暴露的差异反应突显了治疗格局的演变，需要仔细调整RRMM的治疗顺序。
局限性包括研究提前终止限制了持久性和总生存数据，以及高频率的≥3级血液学毒性需要密切监测。未来试验可能探索联合治疗方案或替代给药计划，以优化有效性和安全性的平衡。此外，生物学研究可以阐明BCMA暴露患者疗效降低的机制和耐药模式。
结论
这项2期随机研究确立了莫达卡福斯普阿尔法作为复发/难治性多发性骨髓瘤患者的高效且可耐受的单药治疗选择，特别是对于三类耐药疾病且未接受过抗BCMA治疗的患者。研究结果支持继续开发莫达卡福斯普阿尔法，可能与其他新药联合使用，以扩展这一具有挑战性患者群体的治疗选择。进一步的研究旨在优化患者选择、减轻毒性和改善长期预后。
参考文献
Holstein SA, Atrash S, Mian H, Dimopoulos MA, Schjesvold F, Popat R, et al. A phase 2 randomized study of modakafusp alfa as a single agent for patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood. 2025 Aug 28;146(9):1051-1064. doi: 10.1182/blood.2024027873. PMID: 40279508.