要点
Mitapivat是一种口服丙酮酸激酶激活剂，与安慰剂相比，可显著改善镰状细胞病患者的血红蛋白水平。
该治疗靶向异常红细胞代谢，以减少溶血；溶血是镰状细胞病的核心致病机制之一。
尽管疼痛危象减少未达到统计学显著性，Mitapivat的安全性特征良好，严重不良事件少于安慰剂组。
RISE UP是一项全球性3期随机试验，为Mitapivat作为成人镰状细胞病潜在疾病修饰治疗方案提供了有力证据。
研究背景
镰状细胞病（SCD）是一种遗传性血红蛋白病，其特征为慢性溶血性贫血和反复发作的血管阻塞性危象，主要由镰状血红蛋白聚合引起红细胞（RBC）镰状化所致。该病理生理过程可导致显著发病负担，包括疼痛发作、器官损伤和过早死亡。尽管近年来已有进展，但针对镰状RBC内在代谢缺陷的治疗选择仍然有限。当前治疗如羟基脲和Voxelotor可部分改善贫血或降低危象发生频率，但并未完全针对疾病机制，或受耐受性限制。
Mitapivat是一种口服、RBC内变构丙酮酸激酶激活剂，可增强ATP生成并降低2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG）水平。2,3-DPG是一种调节血红蛋白氧亲和力并促进镰状化的分子。通过改善RBC代谢和稳定性，Mitapivat为改善溶血性贫血并可能减少SCD相关镰状化并发症提供了一种新的作用机制。RISE UP试验旨在评估Mitapivat在该患者群体中的临床疗效和安全性。
研究设计
RISE UP是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的3期试验，在15个国家的69个研究中心开展。研究纳入年龄>16岁的已确诊镰状细胞病患者（包括HbSS及相关基因型）、持续性贫血以及既往有反复镰状细胞疼痛危象病史者。受试者按2:1比例随机分配接受Mitapivat 100 mg口服每日2次或匹配安慰剂，并按治疗中心分层，采用区组随机化。
共同主要终点为：
– 血红蛋白应答：定义为与基线相比，第24至52周平均血红蛋白浓度增加≥1.0 g/dL。
– 研究期间需医疗干预的镰状细胞疼痛危象年化发生率。
次要终点包括安全性评估、血管阻塞性发作频率及其他血液学和患者报告结局指标。正在进行开放标签延伸研究，以评估长期结局。
主要结果
共随机入组207例患者（Mitapivat组138例，安慰剂组69例）。各组基线特征均衡。
血红蛋白应答
试验稳健地达到主要血液学终点：Mitapivat组41%（56/138）的患者从基线到第24至52周平均值期间血红蛋白较基线增加≥1.0 g/dL，具有临床意义；而安慰剂组仅3%（2/69）达到该标准（校正后的绝对差异38%；95%置信区间29%–47%；p<0.0001）。这表明Mitapivat治疗可显著且持续地改善贫血。
镰状细胞疼痛危象
Mitapivat组血管阻塞性危象的年化发生率在数值上低于安慰剂组，分别为每年2.6次危象（95% CI 2.3–3.0）与3.1次（2.6–3.6）；但该差异未达到统计学显著性（p=0.1213）。尽管结果令人鼓舞，这些数据提示可能需要更大规模或更长时间的研究，以进一步阐明Mitapivat对疼痛频率的影响。
安全性特征
Mitapivat耐受性良好，Mitapivat组严重不良事件发生率为20%，低于安慰剂组的29%。与治疗相关的严重不良事件罕见（Mitapivat组1%；安慰剂组无）。常见不良反应多为轻至中度，与其作用机制及Mitapivat既往在其他溶血性贫血中的研究结果一致。值得注意的是，Mitapivat并未增加血管阻塞性事件或其他严重并发症。
补充观察
Mitapivat通过激活丙酮酸激酶调节红细胞代谢，从而降低2,3-DPG这一糖酵解中间产物的水平；2,3-DPG可降低血红蛋白对氧的亲和力，并促进脱氧诱导的镰状化。ATP可用性的增加有助于改善RBC膜完整性和寿命。这些机制学认识解释了所观察到的贫血改善及镰状红细胞稳定性潜在提升，也支持了临床结果。
专家点评
RISE UP试验填补了一项关键空白，即引入一种以代谢为靶点的口服治疗，可改善镰状细胞病患者的溶血性贫血。尽管当前标准治疗可降低危象频率或提高胎儿血红蛋白水平，但Mitapivat对RBC能量代谢的全新干预策略代表了一种范式转变，有望改善疾病的多个方面。
其局限性包括未观察到疼痛危象的统计学显著下降，这可能反映了血管阻塞的多因素特性以及试验持续时间有限。来自开放标签延伸研究的长期数据对于评估疗效持久性及更广泛的临床获益将十分重要。此外，纳入儿童人群及与既有治疗联合用药的研究将进一步拓展其适用范围。
该试验纳入了全球多样化队列，提高了结果的普遍适用性。其安全性特征与其他SCD治疗相比具有较好优势，进一步支持Mitapivat作为一种方便、口服且耐受性良好的治疗选择。
结论
3期RISE UP试验表明，Mitapivat可通过一种新的代谢机制有效改善镰状细胞病患者的血红蛋白水平，从而纠正贫血。尽管其对疼痛危象的影响仍需进一步明确，但Mitapivat的安全性和血液学获益凸显了其作为疾病修饰治疗的潜力。鉴于监管批准及后续研究的推进，这些结果支持将Mitapivat纳入临床实践，标志着SCD管理的重要进展。
资金来源与ClinicalTrials.gov
本研究由Agios Pharmaceuticals资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05031780）。目前正在进行一项开放标签延伸研究，以进一步评估长期安全性和有效性。
参考文献
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