亮点
– 识别出与儿童 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）复发相关的、具有亚型特异性的新的基因组改变。
– ETV6::RUNX1 融合等位基因的增加以及特异性融合转录本与复发风险升高相关。
– 染色体数目变异和 CREBBP 突变与高二倍体 B-ALL 的复发相关。
– 在 Philadelphia-like 和 TCF3::PBX1 亚型中，分别观察到 IKZF1 改变和 NSD2 突变富集。
– 约 3% 的复发源于继发性白血病或潜在的胚系易感性。
– 在一项大型 Children’s Oncology Group 试验中，基因组模式与 blinatumomab 使用背景下的治疗结局相关。
研究背景
儿童复发性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）仍是重要的临床难题，即使接受强化化疗，耐药白血病亚克隆仍可出现。复发预后不良，凸显了阐明导致耐药和疾病进展的基因组基础的必要性。尽管已有若干影响风险分层的遗传改变被表征，但在亚型层面上与复发相关的基因组改变仍未得到充分阐明。Children’s Oncology Group（COG）临床试验 AALL1331 为在现代治疗方案背景下研究复发性 B-ALL 的基因组景观提供了机会，其中包括 blinatumomab，这是一种双特异性 CD19 导向 T 细胞连接器（T-cell engager）。
研究设计
本研究对 AALL1331 试验中入组的 288 例患者进行了全基因组测序和转录组测序，其中包括 183 组诊断样本、首次复发样本及胚系样本三联体，另有 105 例仅有首次复发样本的患者，以及 41 例第二次复发标本的分析。该临床试验将患者随机分配至单纯化疗组或化疗联合 blinatumomab 组，从而能够将基因组改变与治疗结局相关联。研究通过综合测序和生物信息学方法鉴定关键基因组特征，重点关注与复发风险和继发性白血病发生相关的亚型特异性改变。
主要发现
ETV6::RUNX1 融合异常：在 ETV6::RUNX1 阳性 B-ALL 病例中，携带融合等位基因增加或涉及 ETV6 第 5 外显子与 RUNX1 第 4 外显子的融合转录本（记为 E5-E4）的患者，与更常见的 E5-E3 融合转录本相比，复发风险显著更高。这提示，影响白血病发生和治疗耐药的融合变体具有复杂性。
高二倍体亚型动态：研究显示，模态染色体数较低（51～52 条）的高二倍体 B-ALL 病例，与染色体数目 ≥53 条的病例相比，更易发生首次复发。此外，CREBBP 突变的存在会叠加增加复发风险，提示染色体异常与突变异常在疾病进展中可能存在协同作用。
Philadelphia-like 和 TCF3::PBX1 亚型：IKZF1 基因改变在预后不良的 Philadelphia-like B-ALL 中富集，提示其可能参与复发生物学。对于 TCF3::PBX1 亚型，反复出现的 NSD2 E1099K 突变常与复发相关，并与不良结局相关联，凸显其作为风险分层生物标志物的潜力。
继发性白血病与胚系易感性：值得注意的是，约 3% 的复发可归因于来源于不同白血病克隆的继发性 B-ALL，或潜在的胚系易感综合征，这强调了对部分患者开展遗传咨询和监测的重要性。
基因组模式与治疗结局：对试验队列中按第二次复发状态分层的诊断及首次复发样本进行比较基因组分析发现，特定基因组改变（如 TCF3::PBX1 融合和 NT5C2 突变）与较差结局相关，且不受是否使用 blinatumomab 影响。该发现表明，有必要针对这些耐药克隆制定辅助治疗策略。
专家点评
这一全面的基因组学表征，加深了我们对儿童 B-ALL 复发潜在分子驱动因素的认识。融合转录本变体和协同突变等亚型特异性改变的识别，为生物标志物开发和治疗靶向提供了新的方向。染色体异常与 CREBBP、IKZF1 等特定基因突变之间的相互作用尤其值得关注，提示复发白血病中存在复杂的克隆演化。此外，识别继发性白血病和胚系易感性，强调了除初诊之外还需开展整合性基因组监测的必要性。
然而，将这些基因组学见解转化为临床实践仍面临挑战。由于异质性和克隆复杂性较高，可能需要创新治疗模式，或联合免疫治疗与靶向药物，以克服耐药。同样，超出第二次复发后的纵向研究对于进一步厘清克隆演化并优化个体化治疗策略至关重要。
结论
Children’s Oncology Group 的这项研究通过揭示跨不同亚型、赋予治疗耐药性的新的基因组改变，显著加深了对儿童 B-ALL 复发分子机制的理解。研究结果强调，在诊断和复发时进行详细基因组分析对于指导风险适应性治疗和筛选研究性治疗候选对象具有重要意义。随着 blinatumomab 等免疫治疗药物逐步纳入一线及挽救治疗方案，阐明耐药克隆的基因组特征将成为提高生存率和减少儿童 B-ALL 复发的关键。
资金支持与 ClinicalTrials.gov
本研究基于 Children’s Oncology Group 临床试验 AALL1331 开展，注册号为 NCT0201853，登记于 www.clinicaltrials.gov。资金来源包括机构资助和肿瘤学协作研究基金，具体信息已在 Feng 等于 Blood（2026）发表的原始文章中说明。
参考文献
1. Feng Y, Li H, Mulder HL, et al. Identifying novel genomic alterations in relapsed childhood B-ALL: a report from the Children’s Oncology Group. Blood. 2026 Nov 2;PMID: 42970619.
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