亮点
– 二甲双胍主动监测试验（MAST），一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，在36个月内未发现二甲双胍组与安慰剂组在低风险前列腺癌患者中的疾病进展时间有减少（HR 1.09；95% CI 0.79–1.52；P = .59）。
– 36个月时阴性活检率在二甲双胍组中数值上更高（41.0% 对 31.1%），但差异无统计学意义（P = .181）。
– 预先指定的亚组分析意外地提示，随机分配至二甲双胍的肥胖参与者（BMI ≥ 30）病理进展风险增加（HR 2.36；95% CI 1.21–4.59；P = .0092），这一发现需要复制和机制研究。
背景
主动监测（AS）是管理低风险、局限性前列腺癌（PCa）的一种既定策略，旨在避免过度治疗，同时保留如果疾病进展时进行根治性治疗的选项。尽管基线风险较低，但仍有相当一部分接受AS的男性随着时间推移表现出临床或病理进展，需要确定性治疗。人们感兴趣的是寻找耐受性良好的药物，以延缓进展并减少干预需求。
二甲双胍是一种广泛用于2型糖尿病的胰岛素增敏药物，因其在临床前具有抗癌作用（激活AMPK、抑制mTOR信号、调节肿瘤代谢）和一些队列研究中观察到的改善癌症预后的信号而受到关注。这些信号促使在多种癌症预防或辅助治疗背景下对二甲双胍进行随机测试，包括前列腺癌。二甲双胍主动监测试验（MAST）旨在测试二甲双胍是否能减缓接受期待治疗的低风险PCa男性的疾病进展。
研究设计
MAST是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验。符合条件的低风险、局限性前列腺癌患者在接受主动监测的情况下被随机分为1:1，分别接受二甲双胍850 mg每日两次或匹配的安慰剂，并随访长达36个月。主要终点是进展时间，定义为治疗性和/或病理学进展。使用Kaplan-Meier方法和Cox比例风险模型分析无进展生存期（PFS）。该试验共纳入408名参与者（205名二甲双胍组，203名安慰剂组），中位随访时间为36个月。
关键发现
主要结果：无进展生存期
中位随访36个月时，144名参与者经历了进展事件（二甲双胍组70例，安慰剂组74例）。两组之间的PFS没有统计学显著差异（风险比[HR] 1.09；95%置信区间[CI] 0.79–1.52；P = .59），表明在试验期间，二甲双胍850 mg每日两次未能降低接受AS的男性疾病进展的风险。
次要终点：活检结果
36个月时阴性监测活检的比例在二甲双胍组为41.0%，安慰剂组为31.1%（P = .181）。虽然二甲双胍组阴性活检率数值上较高，可能提示组织学进展较少，但差异未达到统计学显著性，必须谨慎解释这一结果，尤其是在主要终点为中性的背景下。
预先指定的亚组分析
值得注意的是，按体重指数（BMI）预先指定的亚组分析发现，随机分配至二甲双胍的肥胖参与者（BMI ≥ 30）病理进展风险显著增加：HR 2.36（95% CI 1.21–4.59；P = .0092）。这一不良信号出乎意料，因为假设代谢调节可能对肥胖相关肿瘤生物学有益，这表明二甲双胍的效果可能存在代谢表型异质性。
安全性和耐受性
试验报告中提供的总结未详细描述安全性或不良事件概况。二甲双胍通常耐受良好，最常见的不良反应是胃肠道副作用。由于试验总结中未提供具体的安全数据，临床医生应查阅完整出版物以了解治疗中出现的不良事件、停药情况以及各组之间的任何不平衡。
专家评论和解读
MAST提供了高质量的随机证据，挑战了将二甲双胍重新用于延缓接受主动监测的低风险前列腺癌男性疾病进展的乐观看法。中性的主要结果（PFS）反对常规超说明书使用二甲双胍用于此适应症。
非显著性数值增加的阴性活检率与中性的PFS之间的不一致突显了几种方法学和生物学考虑。首先，监测活检采样误差和监测计划依从性的变异性可能影响基于活检的终点。其次，包括治疗行动（如开始治疗）在内的复合进展终点易受非生物学因素的影响，例如医生或患者的偏好。第三，36个月的相对较短随访可能不足以捕捉对临床有意义结局的长期影响。
肥胖参与者中病理进展增加的信号可能是试验中最重要且能生成假设的方面。从生物学角度看，肥胖与改变的胰岛素/IGF信号、慢性炎症和脂肪因子环境的变化有关，所有这些都可能影响肿瘤生物学。二甲双胍的机制——包括降低系统性胰岛素和直接的细胞内代谢效应——可能以复杂的方式与肥胖驱动的肿瘤微环境相互作用。可以设想，在某些代谢背景下，二甲双胍可能对肿瘤适应或选择产生悖论性影响。或者，这一发现可能是偶然的、基线失衡或依从性差异的结果；因此，在改变实践之前，需要在其他数据集中或合并分析中进行复制。
需要考虑的方法学局限性包括试验的随访持续时间、提供的总结中缺乏详细的安全部分数据，以及不同中心之间监测协议的潜在异质性。试验的优势在于其随机、双盲、安慰剂对照的设计和多中心实施，这增加了内部有效性和对类似入组男性的普遍适用性。
临床意义
对于管理接受主动监测的低风险前列腺癌男性的临床医生，MAST表明不应基于当前证据开具二甲双胍以期望延缓疾病进展。共享决策应强调研究未显示益处，并且分配至二甲双胍的肥胖患者可能有更高的病理进展风险——这一发现反对在此亚组中经验性使用二甲双胍，直到进一步数据可用。
对于研究人员，试验强调了在未来的化学预防或再利用研究中按代谢表型分层的重要性，以及结合机制相关研究（代谢谱型、胰岛素/IGF轴生物标志物、脂肪因子面板和组织水平分析）以阐明效果异质性的重要性。更长时间的随访和随机数据的荟萃分析将有助于确定在36个月时观察到的信号是否持续、减弱或演变为临床有意义的确定性治疗率或无转移生存率的差异。
结论
二甲双胍主动监测试验（MAST）提供了强有力的证据，表明在中位36个月的随访期内，二甲双胍不能减少接受主动监测的低风险前列腺癌男性的疾病进展。二甲双胍与肥胖参与者病理进展增加之间的意外关联是一个重要的、假设生成的发现，需要确认和机制探索。目前，二甲双胍不应在这种情况下作为延缓进展的疗法使用，除非是在临床试验中。
资金来源和ClinicalTrials.gov
提供的总结摘录中未提供资金和详细的试验注册信息。读者应查阅完整出版物以获取资金来源、利益冲突披露以及ClinicalTrials.gov注册和标识符。
参考文献
Fleshner NE, Bernardino RM, Izawa J, 等. 二甲双胍在低风险前列腺癌中的主动监测试验. J Clin Oncol. 2025年10月30日: JCO2501070. doi: 10.1200/JCO-25-01070. 在线提前发表. PMID: 41166665。
缩略图提示
一位沉思的中年男子坐在现代泌尿科诊所中，看着显示前列腺活检图像和前列腺示意图的计算机屏幕；桌上可见两个药瓶，一个标有“二甲双胍”，另一个标有“安慰剂”；角落里叠加了一个BMI量表图形，光线临床但温暖，传达出医疗的严肃性和人文关怀。