亮点
– PRIME随机III期试验发现，在接受前列腺癌雄激素剥夺治疗（ADT）的男性中，与安慰剂相比，二甲双胍在18个月时并未显著减少代谢综合征（MS）的发生率。
– 与安慰剂相比，二甲双胍在体重、腰围（多个时间点）和糖化血红蛋白方面产生了适度但具有统计学意义的改善。
– 由于药物供应终止，该试验在招募166名计划中的300名参与者后提前结束，这限制了主要阴性结果的统计功效和可解释性。
背景
雄激素剥夺治疗（ADT）是晚期和局部晚期前列腺癌的基石治疗。尽管对疾病控制有效，但ADT会产生一种已知的代谢表型，包括中心性肥胖增加、胰岛素抵抗、血脂异常以及糖尿病和心血管事件发生率的增加。这些变化与代谢综合征（MS）的标准重叠，后者是一组与较高心血管和代谢发病率相关的风险因素。
二甲双胍是一种一线抗高血糖药，可改善胰岛素敏感性并减少肝脏糖异生；它还促进适度的体重减轻或体重稳定，并在非胰岛素治疗患者中具有良好的安全性。这些特性使二甲双胍成为缓解ADT相关代谢并发症的有吸引力的候选药物。PRIME（代谢综合征的预防和干预）研究旨在测试在ADT启动时使用二甲双胍是否可以在18个月内减少正常血糖水平的前列腺癌男性的MS发生率。
研究设计
PRIME试验（Eigl等，J Urol. 2025）是一项多中心、双盲、随机III期试验。关键特征：
- 人群：计划至少接受9个月ADT的正常血糖水平前列腺癌男性。
- 干预措施：二甲双胍850毫克口服，每日两次，持续18个月，与匹配的安慰剂对比。
- 随机分配：2:1比例偏向二甲双胍。
- 主要终点：18个月时符合代谢综合征标准的参与者比例。
- 随访：分析队列的中位随访时间为24个月（四分位数范围19.5–36个月）。
该试验原计划招募300名患者，但由于药物供应终止，于2023年11月24日提前关闭；最终分析中包括166名随机分配的患者（90名二甲双胍，45名安慰剂；数字反映了各时间点可用的可评估参与者）。
主要发现
本节总结了PRIME研究者报告的主要结果，重点介绍主要终点、预设的代谢次要结局和时间模式。
主要终点：18个月时的代谢综合征
基线时，二甲双胍组90名中有38名（42%）符合MS标准，而安慰剂组45名中有26名（58%）符合MS标准（P = 0.09），表明安慰剂组的基线患病率较高，但差异无统计学意义。18个月时，二甲双胍组73名中有40名（55%）符合MS标准，而安慰剂组34名中有23名（68%）符合MS标准（P = 0.20）。因此，主要结果未能证明二甲双胍在统计学上显著减少了MS的发生率。
体重
与安慰剂相比，二甲双胍治疗的参与者在中间时间点的平均体重变化具有统计学意义。两组之间的差异如下：
- 9个月时：二甲双胍组平均变化−0.9公斤（标准差4），安慰剂组平均变化+1.8公斤（标准差3.8）（P < 0.001）。
- 12个月时：二甲双胍组平均变化−0.33公斤（标准差3.9），安慰剂组平均变化+1.8公斤（标准差3.9）（P = 0.004）。
这些结果表明，二甲双胍防止了典型的ADT相关体重增加，并在某些患者中产生了适度的体重减少。
腰围
腰围是中心性肥胖的替代指标，在多个时间点显示出二甲双胍组比安慰剂组增加较少：
- 9个月时：二甲双胍组+0.8厘米（标准差4.3），安慰剂组+2.9厘米（标准差5.7）（P = 0.03）。
- 12个月时：二甲双胍组+1.9厘米（标准差5.1），安慰剂组+3.3厘米（标准差6.0）（P = 0.15）——无统计学意义。
- 18个月时：二甲双胍组+1.8厘米（标准差3.8），安慰剂组+3.8厘米（标准差6.1）（P = 0.03）。
这些差异表明，二甲双胍在多个测量时间点上减弱了与ADT相关的中心性肥胖积累。
血糖控制（糖化血红蛋白）
平均糖化血红蛋白的变化较小，但在中间时间点上有利于二甲双胍：
- 9个月时：变化−0.02%（标准差0.23），二甲双胍组；+0.08%（标准差0.26），安慰剂组（P = 0.02）。
- 12个月时：变化+0.03%（标准差0.27），二甲双胍组；+0.08%（标准差0.27），安慰剂组（P = 0.03）。
绝对HbA1c差异数值上较小，但与二甲双胍已知的血糖效应一致，可能对高风险个体预防糖尿病进展具有临床意义。
其他结果和安全性
提供的总结未包含详细的不良事件率、心血管事件或糖尿病发生率。应查阅已发表的论文（Eigl等，J Urol. 2025）以获取全面的安全性数据、依从性指标和亚组分析。通常，二甲双胍在适当人群中使用时与胃肠道不良反应和极低的乳酸酸中毒风险相关；这些一般考虑因素在评估接受ADT的男性使用二甲双胍时仍然适用。
专家评论和解读
对PRIME结果的临床解读需要整合疗效信号、试验局限性和生物学合理性。
为什么主要终点可能是中性的？
- 由于试验提前关闭而导致的样本量不足：该研究在166名计划中的300名参与者被随机分配后停止，因为药物供应终止。较小的样本量降低了检测微小差异的能力，特别是在像MS这样的二元复合终点上。
- 基线失衡：安慰剂组基线MS患病率较高（58% vs 42%，P = 0.09），这可能会导致结果偏向零或在较小样本中复杂化解释。
- 结局敏感性：代谢综合征是一个由多个阈值组成的二元复合指标。连续指标（体重、腰围、A1c）的小幅但一致的改善可能不会在观察窗口内转化为复合分类定义上的统计学显著变化。
- 人群选择：参与者基线时为正常血糖水平。二甲双胍在血糖耐受受损或胰岛素抵抗的人群中的相对益处往往更大；招募低风险参与者可能会削弱对像MS这样的分类终点的可观察效果。
- ADT的代谢效应可能是强烈且多方面的；单一药物可能只能部分缓解这些复杂的生理变化。
次要代谢效应的临床意义
尽管主要终点为阴性，但观察到的体重增加减少、腰围缩小和HbA1c的小幅改善具有临床意义。中心性肥胖和血糖轻度升高会增加长期心血管风险；能够减轻这些趋势的干预措施可能带来下游益处，尤其是在结合生活方式措施（饮食、运动）和更广泛的心血管风险管理时。
实践意义
基于PRIME试验的主要结果，不能推荐所有开始ADT的男性常规使用二甲双胍。然而，对于选定的患者——特别是那些有较高心血管代谢风险、前期糖尿病或ADT期间体重逐渐增加的患者——考虑使用二甲双胍可能是合理的，同时承认直接证据有限。共享决策应考虑观察到的获益幅度、患者合并症、二甲双胍的耐受性和患者偏好。
研究建议
- 需要进行充分样本量的随机试验，达到计划样本量，并包括预先指定的高风险亚组（前期糖尿病、肥胖），以确定二甲双胍是否能预防MS或减少ADT接受者的临床心血管或糖尿病结局。
- 结合二甲双胍与结构化生活方式干预的试验可以测试其对代谢结局和患者为中心的终点的附加或协同益处。
- 需要更长时间的随访以捕捉新发糖尿病、心血管事件和生活质量，以指导临床决策。
局限性
在解读PRIME时需要牢记的关键局限性包括提前终止、未完成招募、基线MS患病率失衡以及提供的总结中缺乏详细的安全性和事件数据。二元复合主要终点可能不如连续指标敏感，无法检测到微小但临床上有用的代谢变化。
结论
PRIME随机III期试验未能证明二甲双胍在18个月内减少开始ADT的正常血糖水平前列腺癌男性的代谢综合征发生率。尽管如此，二甲双胍在体重、腰围（多个时间点）和糖化血红蛋白的小幅减少或减缓增加方面产生了适度且具有统计学意义的改善。这些发现表明，即使二甲双胍不能预防未选择的正常血糖水平人群中的分类代谢综合征，也可能减轻一些ADT相关的代谢变化。需要更大规模、充分样本量的试验，理想情况下针对高风险患者并纳入心血管终点和生活方式干预，以定义二甲双胍在此环境中的作用。
资金来源和临床试验注册
资金来源和试验注册详情见原始出版物：Eigl BJ等，一项随机III期试验：二甲双胍作为雄激素剥夺治疗的预防和干预代谢综合征：PRIME研究。J Urol. 2025;214(5):496-508。读者应查阅全文以获取具体的资金致谢、利益冲突披露和注册标识符。
参考文献
1. Eigl BJ, Elangovan A, Ghosh S, Kim JO, Thoms J, Bouchard M, Peacock M, Fleshner N, Campbell H, Vigneault E, Vincent F, So A, Cury F, Quon H, Carlson R, Lambert C, Klotz L, Chi K, Brundage M, Pollak M, Rebane L, Chiu L, Courneya KS, Usmani N. 一项随机III期试验：二甲双胍作为雄激素剥夺治疗的预防和干预代谢综合征：PRIME研究。J Urol. 2025年11月；214(5):496-508。doi: 10.1097/JU.0000000000004695。Epub 2025年7月25日。PMID: 40711960。
2. Alberti KGMM, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart JC, James WP, Loria CM, Smith SC Jr; 国际糖尿病联合会流行病学和预防工作组；美国国家心脏、肺和血液研究所；美国心脏协会；世界心脏联盟；国际动脉粥样硬化学会；国际肥胖研究协会。代谢综合征的协调：联合临时声明。Circulation. 2009年10月20日；120(16):1640-1645。doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644。
（查阅完整的PRIME出版物以获取详细的方法、亚组分析、安全数据和补充材料。）