二甲双胍联合纳武利尤单抗治疗难治性实体瘤的Ib期试验：安全性、剂量和初步疗效

亮点

本项Ib期研究评估了二甲双胍与纳武利尤单抗在难治性实体瘤中的联合应用，确定了最大耐受剂量（MTD）和安全性。二甲双胍最高剂量为2,250 mg/天，联合纳武利尤单抗（每两周3 mg/kg静脉给药），耐受性良好，未出现5级毒性。初步临床反应包括部分患者持久的疾病控制。联合疗法显示出增强抗肿瘤免疫的潜力，值得进一步的机制和临床评估。

研究背景和疾病负担

如纳武利尤单抗等免疫检查点抑制剂（一种程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1) 抗体）已彻底改变了多种实体瘤的治疗，显著改善了一些患者的结果。然而，许多难治性或复发性实体瘤患者由于原发性或获得性耐药而无法从纳武利尤单抗单药治疗中获益。二甲双胍是一种广泛使用的降糖药，在临床前模型中表现出免疫调节作用和抗肿瘤特性，包括增强肿瘤浸润T细胞反应和促进肿瘤消退。

作者团队的临床前研究表明，二甲双胍在小鼠模型中增强了纳武利尤单抗的抗肿瘤效果，通过增加肿瘤浸润CD8+ T淋巴细胞，表明潜在的协同效应。鉴于难治性/复发性实体瘤对有效疗法的需求尚未满足，将二甲双胍与纳武利尤单抗联合使用提供了一种有前景的治疗策略。本项Ib期研究旨在评估该联合疗法在人体中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。

研究设计

试验分为两个连续部分：

1. 第1部分：剂量递增以确定最大耐受剂量（MTD）并评估各种难治性/复发性实体瘤患者的安全性和药代动力学。二甲双胍剂量范围为每天750 mg至2,250 mg口服，纳武利尤单抗固定剂量为每两周3 mg/kg静脉注射。剂量限制性毒性（DLTs）在前4周内进行评估。
2. 第2部分：在第1部分确定的推荐剂量（2,250 mg/天二甲双胍）下扩展队列，主要评估胸腺和胰腺癌患者的安全性，这些癌症历来难以治疗。

两种药物均持续使用直至疾病进展或出现不可接受的毒性。关键终点包括安全性、MTD确定、药代动力学参数、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

主要发现

共纳入41名患者：第1部分17人，第2部分24人。剂量递增未达到最高测试剂量2,250 mg/天的二甲双胍与每两周3 mg/kg的纳武利尤单抗联合用药的MTD。因此，第2部分的推荐剂量设定为2,250 mg/天二甲双胍。

一名患者出现严重的不良事件，包括4级胰酶升高和同时出现3级乳酸酸中毒。研究期间未发生5级（致命）不良事件，表明该联合疗法具有良好的安全性。

关于疗效，41名患者中有4人出现客观肿瘤反应。值得注意的是，第2部分治疗的两名患者超过三年无进展，表明部分患者可能实现持久的疾病控制。

生存结果如下：一年无进展生存率为9.8%，反映了预处理过的难治性人群。然而，一年总生存率为56.8%，表明一些患者可能获得有意义的临床益处。

药代动力学分析显示二甲双胍与纳武利尤单抗之间无显著药物相互作用，支持联合用药的可行性。

专家评论

二甲双胍与纳武利尤单抗联合使用的安全性和耐受性与现有数据一致。二甲双胍常见的不良反应，如胃肠道症状和乳酸酸中毒风险，在本研究中较为罕见且可管理。在最高测试剂量下未达到MTD为剂量调整提供了灵活性。

尽管客观缓解率较低，但部分患者的持久反应强调了这种组合在增强免疫介导的肿瘤控制方面的潜力。涉及增强T细胞肿瘤浸润的临床前原理与临床观察一致，表明免疫调节是其机制之一。

局限性包括样本量较小、缺乏对照组以及第1部分的异质性肿瘤类型。此外，需要进一步阐明联合疗法的疗效机制，包括生物标志物研究以识别应答者。未来试验可以考虑基于生物标志物的患者选择和与其他免疫调节剂的联合使用。

结论

本项Ib期研究表明，二甲双胍与纳武利尤单抗联合使用在难治性或复发性实体瘤患者中安全且耐受，推荐二甲双胍剂量为每日2,250 mg。初步的疗效信号，尤其是观察到的持久反应，为更大规模的对照研究提供了依据，以进一步调查这种联合策略。理解分子和免疫机制对于优化患者选择和提高治疗效益至关重要。

参考文献

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