亮点
- 大型、随机的STAMPEDE平台试验发现，在转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）的标准ADT治疗基础上加用二甲双胍并未显著提高总生存率。
- 二甲双胍在多个试验中一致显示出减轻ADT相关不良代谢效应的作用，包括体重减少、腰围减小和血糖指标改善。
- 早期和较小规模的试验提示，二甲双胍可能改善如去势抵抗性前列腺癌无病生存期（CRPC-FS）等进展参数，尤其是在低体积转移性疾病中，但这些发现需要进一步验证。
- 二甲双胍在进行ADT的前列腺癌患者中的安全性良好，主要胃肠道不良事件为腹泻；未观察到严重毒性的显著增加。
背景
前列腺癌仍然是全球领先的恶性肿瘤之一，转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）代表了一个关键的治疗挑战。雄激素剥夺治疗（ADT）是标准的一线治疗，但与显著的不良代谢后遗症相关，如体重增加、胰岛素抵抗和心血管风险增加，这会影响患者的健康和生活质量。与此同时，广泛使用的抗糖尿病药物二甲双胍因其通过AMPK激活和mTOR抑制等机制可能具有抗癌特性而受到关注。观察性研究表明，二甲双胍可能有助于降低癌症发病率并改善各种恶性肿瘤（包括前列腺癌）的预后。
因此，多项试验探讨了二甲双胍是否可以通过直接的抗肿瘤作用或减少ADT相关的代谢危害来增强ADT的疗效。本综述重点介绍了最新的证据，特别是确定性的STAMPEDE III期试验结果，以及同期研究中二甲双胍在这一临床环境中的影响。
关键内容
临床证据的时间发展
早期证据和初步研究（2010-2017年）：最初的II期和初步研究，如Spry等人（2012年）的随机试验和上海队列（2017年），探讨了二甲双胍与生活方式干预在ADT治疗患者中的应用。这些小规模试验报告称，与对照组相比，二甲双胍组在人体测量学和代谢参数（体重、腰围）方面有所改善，尽管生化指标结果不一。胃肠道耐受性可接受，主要副作用为轻度腹泻。
II期试验和代谢结局（2020-2023年）：随后的II期RCTs研究了二甲双胍在预防与ADT相关的代谢综合征（MS）中的作用。例如，2025年的PRIME研究（NCT）纳入了开始ADT治疗的正常血糖前列腺癌患者，报告称二甲双胍组代谢综合征的发生率没有显著降低，但在9-18个月内体重、腰围和HbA1c水平有显著改善。评估脂肪分布、血脂谱和胰岛素抵抗的类似试验也证实了这些代谢益处，但长期影响仍不确定。
转移性前列腺癌专项试验：MANSMED II期RCT（2021年）在局部晚期或转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）患者中发现，与单独的标准护理相比，二甲双胍联合标准护理显著延长了去势抵抗性前列腺癌无病生存期（CRPC-FS），尤其是在低转移瘤负荷的患者中。总体生存率没有显著改善。这表明二甲双胍与ADT可能存在抗肿瘤协同作用，值得进行更大规模的确认试验。
STAMPEDE III期试验（2025年）：生存和安全性的决定性证据
STAMPEDE试验是一个多臂、多阶段平台协议，评估前列腺癌中的新型药物。其最近的III期亚研究随机分配了1874名非糖尿病转移性前列腺腺癌（主要是新诊断的mHSPC）患者，接受标准治疗（ADT ± 多西他赛、雄激素受体通路抑制剂[ARPIs]、放疗）或标准治疗加二甲双胍（每天两次850 mg）。研究人群经过仔细分层，并随访中位时间为60个月。
主要终点总生存率（OS）显示，加用二甲双胍没有统计学上的显著获益（中位OS 67.4 vs. 61.8个月；危险比[HR] 0.91；95% CI 0.80-1.03；p=0.15）。3级或更高级别的不良事件在二甲双胍组略多，主要是胃肠道（腹泻），但药物相关死亡率较低（1 vs 6例死亡）。重要的是，二甲双胍显著减轻了ADT的不良代谢副作用，证实了小型研究中观察到的益处。
这项大规模、严格进行的试验提供了高水平的证据，表明不应常规将二甲双胍添加到转移性激素敏感前列腺癌的标准系统治疗中以延长生存期，尽管代谢优势可能在某些临床场景中值得考虑。
二甲双胍对无转移生存期和进展的影响
其他试验的事后探索性分析，如nmCRPC患者的SPARTAN试验，显示二甲双胍暴露与无转移生存期（MFS）改善相关。然而，由于缺乏二甲双胍使用的随机化和可能的混杂因素，这些分析仍处于假设生成阶段。
安全性及耐受性
包括STAMPEDE和放疗加ADT试验在内的多项研究表明，二甲双胍耐受性良好。主要副作用为1-2级腹泻，严重胃肠道事件罕见。未报告增加的泌尿生殖系统毒性或意外的严重不良事件。代谢和人体测量学结果改善，且不影响生活质量。
专家评论
二甲双胍在前列腺癌中的混合证据反映了其复杂的生物学特性和将抗糖尿病药物重新用于抗癌治疗的挑战。从机制上讲，二甲双胍激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK），抑制mTOR通路，这是癌细胞增殖和存活的关键途径。它还调节胰岛素和葡萄糖代谢，可能影响肿瘤微环境和进展。
尽管有令人鼓舞的临床前和早期临床信号，但STAMPEDE试验未能证明二甲双胍在转移性激素敏感前列腺癌中能显著提高总生存率，这降低了将其作为生存增强辅助治疗的热情。然而，鉴于该人群的心血管风险，一致的代谢益处具有临床意义。
缺乏生存获益可能是由于肿瘤生物学的异质性、最佳干预疾病阶段以及与同时进行的治疗（如多西他赛和ARPIs）的相互作用。值得注意的是，小型试验的亚组分析表明，低体积转移性疾病可能获得更多的肿瘤学益处，需要进一步的前瞻性评估。
指南目前不推荐在糖尿病指征之外常规使用二甲双胍治疗前列腺癌。未来的研究应集中在识别预测二甲双胍敏感性的分子或临床生物标志物、与新型药物的整合以及仔细的代谢监测。
结论
STAMPEDE III期试验提供了明确的高质量证据，表明在转移性激素敏感前列腺癌的标准治疗中加用二甲双胍不能显著改善总生存率。然而，二甲双胍减轻了ADT的不良代谢效应，如体重增加和胰岛素抵抗，支持其在管理治疗相关并发症中的作用。
新兴数据提示特定亚组和进展指标的潜在益处值得进一步研究。临床医生在考虑二甲双胍在这一设置中的使用时，应权衡其代谢优势与缺乏生存改善。
进一步的随机对照试验应聚焦于二甲双胍的抗肿瘤活性、最佳剂量、联合策略，以及机制研究，以明确其在前列腺癌管理中的作用。
参考文献
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