代谢组学与多基因评分的协同整合使心血管风险预测模型的影响翻倍

高精度风险分层：超越传统生物标志物

心血管疾病 (CVD) 仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，需要不断改进风险评估工具。几十年来，临床实践一直依赖传统的风险因素——年龄、性别、吸烟状态、血压和脂质谱型——来指导一级预防。在欧洲，系统性冠状动脉风险评估 2 (SCORE2) 是预测 10 年内致命性和非致命性心血管事件风险的金标准。然而，相当比例的心血管事件发生在被这些标准模型分类为‘低’或‘中等’风险的个体中。这种残余风险表明，当前的工具未能捕捉遗传易感性和代谢失调之间的复杂相互作用。

Ritchie 等人最近发表在《欧洲心脏杂志》上的一项标志性研究提供了一个令人信服的解决方案。通过将核磁共振 (NMR) 代谢组学和多基因风险评分 (PRS) 整合到现有的 SCORE2 框架中，研究人员展示了风险区分和分层的显著改进。这种多组学方法不仅更准确地识别了高危个体，还为如何在人口规模上实施精准医疗提供了蓝图。

寻找缺失的风险：SCORE2 的背景

尽管 SCORE2 在人口水平筛查中非常有效，但其依赖于一组狭窄的临床变量，本质上存在局限性。它提供了当前临床状况的快照，但通常会错过遗传风险的累积终身负担和先于明显临床症状出现的早期代谢变化。

多基因风险评分 (PRS) 已经成为量化这种遗传易感性的有力工具，反映了数千个小效应遗传变异的累加效应。同时，核磁共振代谢组学提供了一种高通量的方法来测量数百种循环代谢物，包括特定的脂蛋白亚类、脂肪酸和氨基酸。这些代谢物代表了一种‘中间表型’——遗传和环境影响的功能输出。Ritchie 等人研究的核心问题是这些高级生物标志物是否为当前的临床标准提供了独立且附加的价值。

研究方法：英国生物银行中的多组学方法

研究人员对来自英国生物银行的 297,463 名参与者进行了大规模前瞻性分析。该队列特别选择为代表一级预防人群：基线时年龄在 40-69 岁之间，无既往心血管疾病、糖尿病或降脂治疗史的个体。

评估了三种不同的评分系统与 SCORE2 结合使用的情况：
1. 包括胱抑素 C、糖化血红蛋白 (HbA1c) 和 N 末端 B 型利钠肽前体 (NT-proBNP) 在内的 11 项临床生物标志物面板。
2. 从全面代谢指纹中得出的 NMR 代谢组学生物标志物评分。
3. 捕捉冠状动脉疾病基因组结构的多基因风险评分 (PRS)。

主要终点是在 10 年随访期内首次发生致命或非致命心血管事件，期间记录了 8,919 例新发病例。研究团队利用 Harrell 的 C 指数来衡量风险区分的改进，并使用分类净重新分类指数 (NRI) 来评估基于欧洲心脏病学会 (ESC) 指南阈值的风险分层变化。

关键发现：增量收益和协同效应

结果突显了预测改进的明确层次。基础 SCORE2 模型达到了 0.719 的 C 指数。然而，单独添加三个组件中的任何一个都导致了显著的改进：

区分度：C 指数优势

添加 11 项临床生物标志物提供了最大的单个提升，C 指数增加了 0.014。NMR 代谢组学评分和 PRS 紧随其后，分别提高了 0.010 和 0.009。至关重要的是，这些效应是相加的。当所有三层——临床生物标志物、代谢组学和 PRS——与 SCORE2 结合时，C 指数总共提高了 0.024（95% CI：0.022-0.027）。虽然 0.024 的增长在孤立情况下可能显得微不足道，但在大规模心血管流行病学背景下，这代表了模型区分未来病例和非病例能力的重大转变。

重新分类：将患者归入正确的风险等级

从临床角度来看，重新分类往往比区分度更有意义。研究发现净病例重新分类率为 16.66%。这意味着近 17% 最终发生心血管事件的个体被正确‘升级’到更高的风险类别（从而针对干预），与标准 SCORE2 模型相比。这种精确性避免了高危个体因传统风险因素尚未超过治疗阈值而未得到充分治疗的临床‘盲点’。

人群健康建模：从数据到拯救生命

这项研究最具有影响力的部分可能是其人群建模。研究人员估计了将这一综合模型应用于假设的 100,000 名筛查个体的现实世界影响。

通过使用综合模型进行干预，预防的心血管事件数量从 229 例（仅使用 SCORE2）增加到 413 例。这代表了预防效率提高了近 80%（每 100,000 人额外预防了 184 例事件）。值得注意的是，这种效能的提升并未以过度医疗化为代价；每预防一例心血管事件所需的他汀类药物处方数量基本保持稳定。这表明多组学方法不仅扩大了覆盖范围，而且更加准确。

临床观点和实施挑战

这些发现的生物学合理性是稳健的。NT-proBNP 和胱抑素 C 的纳入捕捉了亚临床心脏应激和肾功能损害，而代谢组学则捕捉了脂质代谢的细微差别，超出了简单的 LDL-C 测量。PRS 提供了整个生命周期中恒定的‘基线’风险。

然而，在常规临床实践中实施面临障碍。虽然核磁共振代谢组学正变得更具成本效益，但它还不是大多数初级保健机构的标准实验室服务。同样，PRS 的整合需要标准化的基因检测和生物信息学管道，目前这些服务仅限于专业中心。

专家评论指出，研究中使用的‘11 项临床生物标志物’面板已经包括了广泛可用的测试，如 HbA1c 和 NT-proBNP。将此临床面板与 SCORE2 结合使用可以作为迈向全面多组学模型所描述的‘精准’未来的即时第一步。

结论：个性化预防心脏病学的未来

Ritchie 等人的研究标志着心血管风险预测演进的一个重要里程碑。它证明了未来预防心脏病学的发展在于临床、代谢和遗传数据的融合。通过提高我们识别高危个体的能力，我们可以将范式从反应性治疗转变为主动、精准定向的预防。如果大规模应用，这些发现表明我们可以将近乎翻倍地提高当前心血管疾病预防工作的效果，拯救数千条生命，而不会增加总体药物负担。现在面临的挑战在于卫生政策专家和诊断创新者将这些先进工具从研究数据库带到诊所。

参考文献

1. Ritchie SC, Jiang X, Pennells L, et al. Combined clinical, metabolomic, and polygenic scores for cardiovascular risk prediction. Eur Heart J. 2025 Dec 15:ehaf947. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf947.
2. SCORE2 working group and ESC Cardiovascular Risk Collaboration. SCORE2 risk prediction algorithms: new models to estimate 10-year risk of cardiovascular disease in Europe. Eur Heart J. 2021;42(25):2439-2454.
3. Inouye M, Abraham G, Nelson CP, et al. Genomic Risk Prediction of Coronary Artery Disease in 480,000 Adults: Implications for Primary Prevention. J Am Coll Cardiol. 2018;72(16):1883-1893.