靶向CLL中的MERTK：克服ibrutinib耐药的潜在新策略

要点

• MERTK在约65%的CLL患者细胞中异常表达并持续处于构成性活化状态。
• MERTK激活可招募NF-κB、AKT、Erk1/2，并通过与CD79a和LYN直接相互作用，关键性地激活BTK。
• CLL细胞中，MERTK与B细胞受体（B-cell receptor，BCR）信号通路之间存在双向串扰。
• 采用UNC-2025对MERTK进行药理学抑制可诱导CLL细胞凋亡、降低体内白血病负荷，并在与venetoclax联用时增强疗效，尤其对ibrutinib耐药性CLL更为显著。

研究背景

慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）是西方国家最常见的成人白血病，其特征为成熟B淋巴细胞的克隆性扩增。尽管CLL治疗已取得显著进展，尤其是以ibrutinib等Bruton酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制剂为代表的治疗方案，但该病仍无法治愈，且许多患者最终会出现治疗耐药或复发。耐药机制往往涉及绕过BTK抑制的替代性促存活信号通路，因此亟需能够补充或克服现有治疗局限的新型治疗靶点。

B细胞受体（B-cell receptor，BCR）信号轴在CLL细胞的存活、增殖及疾病进展中具有关键作用。近年来的证据提示，TAM家族受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）——Tyro3、AXL和MERTK——在免疫细胞信号传导与存活调控中发挥作用。其中，MERTK已被认为是多种血液系统恶性肿瘤中的潜在致癌驱动因素。然而，在本研究开展之前，其在CLL发病机制及介导BCR靶向治疗耐药中的作用尚不明确。

研究设计

该转化研究分析了100例患者的原代CLL细胞，评估MERTK表达水平和激酶活性。功能实验通过TAM配体Gas6结合后，检测下游信号级联的激活情况（NF-κB、AKT、Erk1/2和BTK）。RNA干扰技术及免疫沉淀研究阐明了MERTK与BCR组分，尤其是CD79a和Src家族激酶LYN之间的相互作用与串扰。

药理学抑制实验使用高亲和力MERTK抑制剂UNC-2025，评估其对CLL细胞活力、凋亡诱导及体内疾病负荷的影响，动物异种移植模型用于体内验证。此外，药物联合研究评估了UNC-2025与BCL-2抑制剂venetoclax在ibrutinib耐药性CLL样本中的协同作用。

主要发现

研究发现，约65%的CLL患者样本存在MERTK异常高表达且持续性活化。Gas6结合后，MERTK相较于其他TAM受体优先被激活，并触发包括NF-κB、AKT、Erk1/2以及尤为重要的BTK在内的信号分子磷酸化。

从机制上看，MERTK可与CD79a和LYN物理性结合，形成信号体复合物。这种相互作用使BTK的激活得以在不依赖经典BCR结合的情况下发生。反过来，BCR刺激又可通过CD79a激活MERTK，提示二者之间存在双向且具有功能意义的连接，从而放大白血病B细胞的存活信号。

部分敲低MERTK可显著降低Erk1/2、NF-κB、AKT和BTK的磷酸化水平，证实其对BCR信号通路具有调控作用。在治疗学方面，UNC-2025可在体外诱导凋亡，并在异种移植模型中显著降低白血病负荷。在对ibrutinib耐药的CLL细胞中，MERTK表达明显升高，提示其可能是一种代偿性存活机制。

尤为重要的是，UNC-2025与venetoclax联用在这些ibrutinib耐药性细胞中表现出协同凋亡效应，支持同时靶向MERTK和BCL-2通路的治疗策略。

专家点评

Mendez等人的这项研究在CLL耐药机制的分子层面认识上取得了重要进展。该研究证明MERTK可通过CD79a直接参与BCR信号调控，从而揭示了一条此前未被认识到的致癌信号回路，这一回路可能在复发或难治性疾病中具有关键作用。采用UNC-2025对MERTK进行新型药理学靶向，突出了一个可操作的治疗脆弱性。

其临床意义十分明确：随着BTK抑制剂在CLL一线治疗中的应用日益广泛，MERTK驱动的存活信号等替代通路为二线治疗策略提供了合理依据。此外，UNC-2025与venetoclax的协同作用——后者已是CLL管理中的基石药物之一——提示可考虑通过联合方案克服药物耐受并改善患者预后。

仍待解决的问题包括：MERTK抑制剂在CLL中的特异性及长期安全性、预测治疗应答的潜在生物标志物，以及这些药物如何纳入现有治疗算法。要验证这些临床前结果并明确最佳给药方案，还需要更大规模的临床试验。

结论

在相当一部分CLL患者中，MERTK存在异常表达和构成性活化，提示其可通过与CD79a/LYN相互作用成为BCR信号的重要调节因子。这种功能性串扰增强了白血病细胞存活，是驱动BTK抑制剂治疗耐药的核心机制之一。药理学抑制MERTK，尤其是使用高效抑制剂UNC-2025时，可诱导凋亡并降低白血病负荷，显示出作为替代或补充治疗策略的潜力。

在ibrutinib耐药性CLL中，UNC-2025与venetoclax的协同作用进一步支持了针对不同存活通路的联合治疗方案。上述发现为MERTK抑制剂的进一步临床开发提供了依据，并验证了MERTK作为复发/难治性CLL治疗靶点的价值，未来有望改变这一棘手患者群体的管理模式。

基金资助与临床试验

原始研究所获支持来自文献原文所披露的机构及基金资助。关于UNC-2025在CLL患者中的临床试验注册信息尚待公布。

参考文献

1. Mendez MT, Sanyal T, Mamidi MK, et al. Aberrant expression of MERTK activates BCR via CD79a in CLL cells: alternative therapeutic strategy for relapsed/refractory CLL. Leukemia. 2026 Sep 23. PMID: 42778661.
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4. Paolino M, Penna E, Musio S, et al. MERTK signaling in acute leukemia: modulation of cell survival and possible antileukemic target. Oncotarget. 2019;10(24):2334-2348.

[注：如需全文文献，请查阅PubMed或机构资源。]