背景
手足综合征（HFS）是卡培他滨的一种常见、剂量限制性不良反应，卡培他滨是一种常用于HER2阴性早期乳腺癌辅助治疗的口服化疗药物。2级或3级HFS会导致红斑、水肿、神经痛、感觉异常、水疱和手掌及足底溃疡，严重影响患者的生活质量和治疗依从性。尽管具有临床意义，但目前的预防策略，包括吡哆醇、塞来昔布和尿素基乳膏，由于疗效或安全性的局限性而受到限制。因此，需要有效的、安全的方法来减少卡培他滨引起的HFS的发生率和严重程度。
甲钴胺是维生素B12的活性形式，具有神经保护作用，通过刺激Erk1/2和Akt通路促进神经元的存活和再生。其在缓解神经痛和感觉异常方面的有效性已在临床环境中得到证实。鉴于小纤维神经病变在HFS发病机制中的潜在作用，假设甲钴胺可以预防或减轻卡培他滨引起的HFS。
研究设计
这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期试验（ClinicalTrials.gov NCT05165069）在中国七家医院进行，时间为2022年1月至2024年2月。符合条件的受试者为18至75岁的女性，中央确认为HER2阴性早期乳腺癌，需要在新辅助化疗后无病理完全缓解或手术后有淋巴结转移的情况下接受辅助卡培他滨治疗。她们的东部肿瘤协作组（ECOG）表现状态为0或1，并且器官功能良好。关键排除条件包括可能混淆HFS诊断的情况以及无法吞服研究产品的患者。
参与者（n=234）以1:1的比例随机分配接受每日三次口服甲钴胺0.5 mg或安慰剂，最长持续24周，同时接受卡培他滨治疗，剂量为每天2000 mg/m²，分为两次给药，共8个21天周期（14天用药，7天休息）。受试者、临床医生和评估者均保持盲态。
主要终点是在治疗期间首次发生≥2级HFS（根据NCI-CTCAE v5.0）的发病率，由两名独立皮肤科医生判定，如有分歧则咨询第三名医生。次要终点包括因HFS导致的卡培他滨减量或停药率、无病生存率、总生存率、生活质量（通过HF-QoL、QLQ-C30和QLQ-BR23问卷评估）以及不良事件谱。
主要发现
在234名随机分组的患者中（中位年龄50岁；53%绝经前；67%三阴性；94%既往接受过化疗），117名接受了甲钴胺治疗，117名接受了安慰剂治疗。基线人口统计学和临床变量平衡良好。两组的依从性均超过98%。
主要终点≥2级HFS的发病率在甲钴胺组显著降低：14.5%（17/117）对安慰剂组29.1%（34/117）（风险差异-14.5%；95% CI -24.9至-4.1；单侧P=0.003）。调整后的分析控制了激素受体状态、研究中心和患者特征，证实了这一减少的稳健性（调整后的风险差异-15.7%，P=0.007）。亚组分析显示，无论年龄、绝经状态、TNM分期、激素受体状态、既往化疗史和卡培他滨剂量如何，均有持续的益处。
次要疗效结果包括甲钴胺组因HFS需要减少卡培他滨剂量的患者较少（6.8%对11.1%）或因HFS停药的患者较少（0.9%对2.6%），尽管差异不具有统计学意义。在中位24个月的随访中，两组的无病生存率和总生存率相似。
生活质量指标显示，在第4周期时，甲钴胺组与手足综合征相关的日常活动干扰评分增加较小（中位数增加6.0对8.0，P=0.005）；然而，到治疗结束时，差异趋于平稳。其他全球和乳腺癌特异性生活质量指标相当。
不良事件谱在两组间相似（75.2%对81.2%出现任何级别毒性），未报告甲钴胺特异性不良事件或严重不良事件。血液学毒性最常见，与已知的卡培他滨效应一致。没有患者因非HFS毒性而停用卡培他滨。
专家评论
这项严格的III期试验表明，口服甲钴胺显著减少了临床上有意义的卡培他滨引起的≥2级手足综合征的发病率，且未增加毒性，代表了对这一患者群体支持治疗的重要进展。其神经保护和神经再生特性可能解决了HFS发病机制中涉及的小纤维神经病变。甲钴胺的安全性、口服给药和低成本增强了其临床实用性。
与之前的药物如塞来昔布或外用双氯芬酸相比，甲钴胺避免了心血管风险和系统吸收问题。吡哆醇在这一环境中缺乏有效性。虽然尿素霜可能减轻任何级别的HFS，但甲钴胺特别减少了影响治疗依从性的级别。
局限性包括仅限于中国患者，限制了普遍性，以及相对较短的生存评估随访时间。该研究未评估预测HFS风险的生物标志物或探索如皮肤活检等机制性终点。未来的工作应集中在更广泛人群的验证和机制阐明上。
结论
口服甲钴胺能有效且安全地减少HER2阴性早期乳腺癌患者在接受辅助卡培他滨治疗时发生≥2级手足综合征的发病率。它提供了一种简单、耐受性良好的预防选择，以提高治疗依从性和生活质量。临床医生应考虑在管理卡培他滨相关HFS时补充甲钴胺，等待在不同人群中进一步验证和长期生存数据。
Reference
Xia Y, Zhu Y, Ling L, Xu F, Yang Y, Ye J, Tan W, Chen Z, Liu Q, Wei W, Zhang J, Zhang A, Zhang L, Song E, Gong C. Effect of methylcobalamin on capecitabine induced hand-foot syndrome in patients with HER2 negative early breast cancer: multicentre, double blind, randomised, placebo controlled, phase 3 trial. BMJ. 2025 Sep 11;390:e084290. doi: 10.1136/bmj-2025-084290