高影响亮点
显著的生物标志物减少
Mavacamten 治疗导致 NT-proBNP 减少 58%，高敏心脏肌钙蛋白 I (hs-cTnI) 减少 51%，与安慰剂相比，持续 48 周。
快速且持续的反应
心脏生物标志物的下降在治疗早期出现，并在整个研究期间保持不变，表明对心肌生理学的一致影响。
临床相关性
基线 NT-proBNP 水平与女性性别、较高的 NYHA 功能分级和超声心动图舒张功能障碍指标密切相关，而 hs-cTnI 主要与左室质量指数相关。
非梗阻性肥厚型心肌病的临床挑战
肥厚型心肌病 (HCM) 以不明原因的左心室 (LV) 肥厚为特征。虽然梗阻性 HCM (oHCM) 在心脏肌球蛋白抑制剂的批准下取得了显著的治疗进展，但非梗阻性 HCM (nHCM) 仍是一个治疗空白。nHCM 患者会出现呼吸困难、运动不耐受和胸痛等致残症状，这些症状主要是由舒张功能障碍、心肌壁应激和微血管缺血引起的，而不是机械流出道梗阻。目前，没有专门针对症状性 nHCM 的疗法，临床医生只能依赖 β 受体阻滞剂或钙通道阻滞剂的超适应症使用，这些药物通常提供的缓解效果不佳。
ODYSSEY-HCM 试验：重新定义格局
ODYSSEY-HCM 试验 (NCT05582395) 是迄今为止在 nHCM 人群中进行的最大规模随机对照试验。该试验评估了 Mavacamten，这是一种新型选择性心脏肌球蛋白变构抑制剂，可减少肌球蛋白-肌动蛋白横桥的数量。通过这样做，Mavacamten 针对 HCM 的基本病理生理机制——高收缩性和舒张功能障碍。尽管 ODYSSEY-HCM 的主要结果未能证明功能容量 (峰值 VO2) 或患者报告的健康状况有显著改善，但心脏生物标志物的探索性分析为该特定表型的药物生物活性提供了关键见解。
研究设计和方法
该研究随机分配 580 名有症状的 nHCM 成人接受 Mavacamten 或安慰剂治疗 48 周。Mavacamten 的初始剂量为每日 5 mg，并根据左心室射血分数 (LVEF) 进行调整（范围从 1 到 15 mg），以确保安全性。探索性目标集中在两个主要心脏生物标志物上：N 末端 B 型钠尿肽前体 (NT-proBNP)，这是血流动力学壁应激的标志物；高敏心脏肌钙蛋白 I (hs-cTnI)，这是持续心肌损伤的标志物。测量在基线和第 48 周的定期间隔内进行，同时进行全面的超声心动图和临床评估。
关键发现：生物标志物动态
这项探索性分析的结果表明，Mavacamten 对 nHCM 患者的生化特征产生了深远且具有统计学意义的影响。
NT-proBNP 减少
基线时，中位 NT-proBNP 为 917.5 ng/L，反映出显著的心肌应激。到第 48 周，Mavacamten 组的 NT-proBNP 水平减少了 58%（几何平均比值：0.42；95% CI：0.37-0.47；P < 0.001）。相比之下，安慰剂组没有显著变化。这一减少特别值得注意，因为 NT-proBNP 是 HCM 中一个公认的预后标志物，与心力衰竭和房颤的风险相关。
hs-cTnI 减少
如 hs-cTnI 所测，心肌损伤也出现了显著下降。从基线中位数 29.1 ng/L 开始，Mavacamten 治疗导致第 48 周时 hs-cTnI 减少了 51%（几何平均比值：0.49；95% CI：0.45-0.53；P < 0.001）。这表明 Mavacamten 可能减轻 nHCM 自然史中的慢性低度心肌缺血和心肌细胞死亡。
生物标志物的基线决定因素
研究人员进行了多变量分析，以了解哪些临床因素驱动 nHCM 中的生物标志物升高。较高的基线 NT-proBNP 与女性性别、较高体重指数 (BMI)、更严重的 NYHA 功能分级、最大左室壁厚度增加、左心房体积指数增大和较高的 E/e’ 比值（充盈压的替代指标）相关。相反，hs-cTnI 升高主要与较年轻的年龄和较高的左室质量指数相关，这表明 nHCM 中的肌钙蛋白释放可能与肥厚程度和代谢需求更为密切。
专家评论：调和数据
ODYSSEY-HCM 中生物标志物的显著改善与中立的主要功能终点之间的脱节提出了复杂的临床难题。一种可能性是 48 周不足以观察到 nHCM 中纤维化和舒张功能障碍所固有的宏观逆向重塑，从而改善运动能力。NT-proBNP 和 hs-cTnI 的显著减少表明 Mavacamten 有效地在分子水平上“卸载”了心脏。然而，功能容量是一个多因素指标，受外周因素、去适应和合并症的影响，这些因素可能不会像生化标志物那样迅速响应。从机制上看，生物标志物的减少表明 Mavacamten 改善了舒张期松弛并降低了收缩的能量成本。这种“生物学成功”如果长期维持，最终可能会转化为临床获益，可能导致适应性结构重塑。
总结及临床意义
ODYSSEY-HCM 生物标志物分析确认 Mavacamten 在非梗阻性肥厚型心肌病患者中产生了显著的生物学效应，显著降低了壁应激和细胞损伤的标志物。尽管这些变化在 48 周的试验窗口内未能改善功能容量，但它们为肌球蛋白抑制的长期效应提供了强有力的进一步研究理由。对于临床医生而言，这些发现强调了 NT-proBNP 和 hs-cTnI 作为 HCM 中治疗反应敏感指标的实用性。nHCM 管理的未来可能取决于这些生化改善是否是有意义的结构性变化和长期结局改善的先兆。
资助和试验信息
ODYSSEY-HCM 试验由百时美施贵宝公司支持。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05582395。
参考文献
Desai MY, Olivotto I, Abraham T, 等. Mavacamten 对非梗阻性肥厚型心肌病心脏生物标志物的影响：来自 ODYSSEY-HCM 试验的见解。J Am Coll Cardiol. 2025 年 12 月 16 日；86(24)：2418-2433。doi: 10.1016/j.jacc.2025.08.017。Epub 2025 年 8 月 27 日。PMID: 40864018。