亮点
– Mavacamten未能在症状性非梗阻性肥厚型心肌病（HCM）中实现峰值氧摄取量和症状评分的统计学显著改善。
– ODYSSEY-HCM试验是一项大型、国际、双盲、安慰剂对照的3期研究。
– 尽管Mavacamten已获准用于梗阻性HCM，但其在非梗阻性HCM中的益处尚未得到证实。
– 安全问题包括Mavacamten组的射血分数降低和治疗中断的发生率较高。
研究背景和疾病负担
肥厚型心肌病（HCM）是一种遗传介导的心肌疾病，特征是无法解释的左室肥厚，影响梗阻性和非梗阻性表型。梗阻性HCM以左室流出道（LVOT）梗阻为标志，有公认的症状治疗方法，包括Mavacamten，这是一种新型心脏肌球蛋白抑制剂，可调节过度收缩并改善血流动力学参数。相比之下，非梗阻性HCM患者虽然缺乏明显的LVOT梯度，但由于呼吸困难和运动不耐受等症状而经历显著的发病率，但基于证据的治疗方法仍然有限。
鉴于Mavacamten对肌节过度收缩的机制靶向作用，对其在非梗阻性HCM中的疗效产生了浓厚兴趣；然而，临床效果尚不确定。这种治疗选择的空白反映了对改善该患者群体功能能力和生活质量的干预措施的需求未得到满足。
研究设计
ODYSSEY-HCM研究是一项3期、国际、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估Mavacamten对症状性非梗阻性HCM成人患者的功能能力和患者报告结果的影响。该试验招募了580名参与者，随机按1:1的比例分配至Mavacamten或安慰剂组。
参与者最初每天接受5毫克Mavacamten，根据左室射血分数（LVEF）评估进行剂量调整，最高可达15毫克，以减轻潜在的收缩功能障碍。安慰剂组进行了假剂量调整以保持盲法。治疗期持续48周。
主要终点包括从基线到第48周峰值氧摄取量（pVO2）的变化，这是功能能力的客观测量指标，以及堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS），这是一项经过验证的患者报告结果量表，用于评估健康状况和症状负担。
关键发现
共有289名患者接受了Mavacamten治疗，291名患者接受了安慰剂。队列的平均年龄为56±15岁，女性占46%。
关于主要结局，Mavacamten治疗组的峰值氧摄取量最小二乘均值增加了0.52毫升/千克/分钟（95% CI，0.09至0.95），而安慰剂组增加了0.05毫升/千克/分钟（95% CI，-0.38至0.47）。两组之间的差异为0.47毫升/千克/分钟，未达到统计学显著性（95% CI，-0.03至0.98；P=0.07）。
在患者报告的健康状况方面，Mavacamten组的KCCQ-CSS评分提高了13.1分（95% CI，10.7至15.5），而安慰剂组提高了10.4分（95% CI，8.0至12.8），两组之间的差异为2.7分，未达到显著性（95% CI，-0.1至5.6；P=0.06）。
安全性数据显示，LVEF降低在Mavacamten组中更频繁，导致更高的暂时性治疗中断率。总体不良事件谱与先前数据一致，但在治疗期间需要仔细监测收缩功能。
专家评论
ODYSSEY-HCM试验代表了评估非梗阻性肥厚型心肌病靶向治疗的一个里程碑，尽管中立的主要终点结果表明Mavacamten的益处可能不会扩展到这种表型。峰值氧摄取量约0.5毫升/千克/分钟的增加低于通常接受的临床改善阈值，并且未达到统计学显著性，表明功能增强有限。
有趣的是，两组的症状评分都有所改善，这可能反映了安慰剂效应或背景治疗的优化。Mavacamten组在KCCQ-CSS评分上的数值优势，尽管没有统计学结论，但也提示了一些症状缓解，值得进一步探索。
从机制上看，Mavacamten对肌动蛋白-肌球蛋白相互作用的作用主要是减轻过度收缩引起的梗阻，而不是舒张功能障碍或微血管缺血，后者是非梗阻性HCM病理生理学的主要因素。这一生物学合理性支持了观察到的疗效不确定。
局限性包括剂量调整的单盲性质、依赖峰值氧摄取量作为异质人群的主要测量指标以及48周的时间框架可能不足以捕捉长期结果。进一步的研究可以探索替代生物标志物或联合疗法。
结论
尽管Mavacamten在梗阻性HCM中已有明确的作用，但在ODYSSEY-HCM试验中，与安慰剂相比，Mavacamten未能在症状性非梗阻性肥厚型心肌病成年患者中表现出统计学显著的运动能力和症状负担改善。与收缩功能相关的安全信号需要持续警惕。这些发现强调了非梗阻性HCM的复杂性和未满足的治疗挑战，并强调了继续研究以开发针对这种独特表型的有效治疗方法的必要性。
参考文献
Desai MY, Owens AT, Abraham T, Olivotto I, Garcia-Pavia P, Lopes RD, Elliott P, Fernandes F, Verheyen N, Maier L, Meder B, Azevedo O, Kitaoka H, Wolski K, Wang Q, Jaber W, Mitchell L, Myers J, Rano T, Gong Z, Zhong Y, Carter-Bonanza S, Florea V, Aronson R, Nissen SE; ODYSSEY-HCM Investigators. Mavacamten in Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025 Sep 11;393(10):961-972. doi: 10.1056/NEJMoa2505927 IF: 78.5 Q1 . Epub 2025 Aug 30. PMID: 40888717 IF: 78.5 Q1 .