多塔吉特和PD-1阻断联合多万利单抗+齐姆贝利单抗加FOLFOX在一线治疗晚期HER2阴性胃食管腺癌中显示出有希望的疗效

亮点

– 多塔吉特（domvanalimab）和PD-1（zimberelimab）阻断联合FOLFOX在41例未经治疗、HER2阴性的晚期胃、胃食管交界处或食管腺癌患者（EDGE-Gastric队列A1）中显示了59%的客观缓解率（ORR）（90% CI 44.5–71.6%）。

– 中位无进展生存期（PFS）为12.9个月（90% CI 9.8–14.6），中位总生存期（OS）为26.7个月（90% CI 18.4–未估计）。PD-L1阳性（TAP ≥1%）和高表达（TAP ≥5%）亚组显示更高的ORR和更长的PFS/OS。

– 免疫相关不良事件（irAEs）发生在27%的患者中；总体安全性符合抗PD-1疗法联合铂类化疗的预期。该方案目前正在第3阶段STAR-221试验（NCT05329766）中进行测试。

背景和疾病负担

晚期胃和胃食管交界处（GEJ）腺癌在全球范围内具有较高的发病率和死亡率。尽管有所进展，但在一线转移性环境中，单独使用化疗的历史中位总生存期约为9-12个月。将抗PD-1疗法加入一线化疗已成为许多患者的治疗标准，提高了PD-L1阳性肿瘤的生存率。然而，对于大量患者而言，反应率和持续性仍然不理想，需要新的策略来增强抗肿瘤免疫反应。

TIGIT（T细胞免疫受体与Ig和ITIM结构域）是表达在T细胞和自然杀伤（NK）细胞上的抑制受体，可以减弱抗肿瘤免疫反应。临床前和转化数据表明，TIGIT阻断可以通过恢复效应T细胞和NK细胞功能与PD-1/PD-L1抑制产生协同作用，为在T细胞功能障碍导致免疫逃逸的癌症中采用双重检查点阻断提供了强有力的理论依据。

研究设计

EDGE-Gastric研究是一项多中心、国际性的第2阶段试验，包括三个队列，涉及一线和后线设置。队列A是一线队列，包含四个臂（A1-A4）；臂A1是对多万利单抗（一种Fc沉默的抗TIGIT单克隆抗体）和齐姆贝利单抗（抗PD-1）联合标准FOLFOX化疗的单臂评估，适用于未经治疗的晚期HER2阴性胃、GEJ或食管腺癌患者。

关键入选条件包括可测量的疾病且没有针对晚期疾病的既往系统治疗。41名患者接受了臂A1的治疗。主要和次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。使用肿瘤区域阳性率（TAP）评估PD-L1表达，预定义的截止值为≥1%（PD-L1阳性）和≥5%（PD-L1高表达），以探索生物标志物关联。

主要发现和临床结果

人群：41名接受治疗的患者构成了报告臂A1的疗效和安全性分析的可评价队列。

抗肿瘤活性

– 确认的ORR（主要疗效读数）：59%（90% CI 44.5–71.6%）。根据RECIST类型标准，反应包括完全和部分反应（报告摘要中未提供详细分类）。

– 中位PFS：12.9个月（90% CI 9.8–14.6个月）。这表明与仅化疗的历史对照相比，疾病控制信号持久，与先前选择人群中的一线PD-1加化疗研究一致。

– 中位OS：26.7个月（90% CI 18.4个月–未估计）。中位OS超过了典型的一线化疗结果，尽管样本量小且为单臂设计，但这一结果值得注意；然而，随访时间和置信区间删失（未估计）表明OS估计不成熟。

PD-L1亚组分析

作者报告了按PD-L1肿瘤区域阳性率（TAP）分层的疗效：

– TAP ≥1%（PD-L1阳性）：ORR 62%（90% CI 45.1–77.1%）；中位PFS 13.2个月（90% CI 11.3–15.2）；中位OS 26.7个月（90% CI 19.5–未估计）。

– TAP ≥5%（PD-L1高表达）：ORR 69%（90% CI 45.2–86.8%）；中位PFS 14.5个月（90% CI 11.3个月–未估计）；中位OS未达到（90% CI 17.4个月–未估计）。

这些PD-L1富集肿瘤中更高的反应率和时间至事件结果在生物学上合理，并与PD-1定向治疗的经验一致；然而，小亚组规模限制了推论和正式统计比较。

安全性

27%的患者报告了免疫相关不良事件。作者表示，安全性特征与已知的抗PD-1药物联合铂类化疗的毒性一致。总结中未特别强调与TIGIT阻断相关的意外或新安全信号。关于≥3级毒性、治疗中断、免疫相关严重不良事件和实验室异常的详细信息对于全面风险评估至关重要，并将在第3阶段项目中提供信息。

解释和机制原理

在这一第2阶段单臂队列中，多万利单抗联合齐姆贝利单抗和FOLFOX的ORR为59%，中位PFS为12.9个月，结果令人鼓舞。在PD-1抑制基础上加入TIGIT阻断旨在进一步逆转T细胞耗竭，可能激活NK细胞，拓宽免疫效应机制，超越PD-1单独的作用。PD-L1 TAP ≥1%和≥5%亚组中反应的数值增强表明，PD-L1表达仍然是获益的重要生物标志物，而TIGIT阻断可能在不同PD-L1水平上增强反应；需要确认性数据。

值得注意的是，使用的TIGIT抗体（多万利单抗）是Fc沉默的，旨在避免通过FcγR介导的TIGIT表达效应细胞的耗竭，这是一种旨在保留抗肿瘤T细胞和NK细胞群体同时解除抑制信号的机制设计选择。

专家评论和局限性

报告的优点包括双检查点阻断的明确生物学原理、前瞻性收集的PD-L1生物标志物数据以及支持进一步测试的临床意义结果估计。然而，重要局限性限制了热情并必须强调：

• 队列规模较小（n=41）且为单臂设计，无法与随机试验中的已建立一线方案（如PD-1加化疗）进行决定性比较。
• 报告的置信区间使用90%范围而非常规的95%界限，提供了较不保守的不确定性估计。
• 随访时间似乎不足以估计OS；中位OS置信区间扩展至“未估计”，需要更长时间的观察以充分表征生存获益和晚期毒性。
• 总结中未呈现详细的安全部分数据（≥3级AE的发生率、免疫相关严重事件、剂量调整和中断），这些数据对于临床风险-效益评估至关重要。
• 由于患者选择和地理异质性，普遍性可能有限；需要第3阶段随机数据来确定比较效果并识别获益最大的亚组。

鉴于这些注意事项，正在进行的随机第3阶段STAR-221试验将是确定TIGIT加PD-1阻断是否比标准PD-1加化疗方案增加临床意义获益以及在更大、受控人群中澄清安全性的关键。

临床意义和未来方向

如果第3阶段项目证实PFS和OS改善且毒性可接受，双TIGIT/PD-1阻断可能成为一线系统治疗晚期胃和GEJ腺癌特定患者的重要补充。未来工作的关键问题包括：

• 哪些生物标志物——PD-L1 TAP、TIGIT表达、肿瘤突变负荷、免疫基因特征——最能预测TIGIT共阻断的获益？
• TIGIT抑制与PD-1阻断和化疗联合时的增量毒性，特别是对免疫相关器官毒性的增量毒性是多少？
• TIGIT阻断能否提高长期持久反应的比例和患者实现深度、持续缓解的比例？
• TIGIT抑制在后续治疗线或作为新型组合（如与抗血管生成剂、靶向治疗或其他免疫调节剂）中的作用是什么？

结论

EDGE-Gastric队列A1的结果表明，多万利单抗（抗TIGIT）联合齐姆贝利单抗（抗PD-1）与FOLFOX在一线治疗HER2阴性晚期胃食管腺癌中表现出有希望的疗效和可控的安全性。这些第2阶段数据支持在随机第3阶段试验中进一步研究，以确定双TIGIT/PD-1阻断是否比当前标准治疗带来临床意义的改善，并定义用于常规临床应用的预测生物标志物和安全性参数。

资金来源和ClinicalTrials.gov

该试验在ClinicalTrials.gov注册（NCT05329766）。详细资金来源列在原始出版物（Janjigian等，Nat Med 2025）中。

参考文献

1. Janjigian YY, Oh DY, Pelster M, 等. 多万利单抗和齐姆贝利单抗在晚期胃、胃食管交界处或食管癌中的第2阶段试验。Nat Med. 2025年10月18日。doi:10.1038/s41591-025-04022-w. 在线提前发表。PMID: 41109921。

2. ClinicalTrials.gov. NCT05329766. EDGE-Gastric研究（STAR-221第3阶段项目）。可在：https://clinicaltrials.gov/ 获取（通过标识符NCT05329766访问）。

缩略图图片提示（AI友好）

一个多学科肿瘤团队（肿瘤学家、医学研究员、病理学家）聚集在观片灯和笔记本电脑周围，显示CT扫描和免疫组织化学切片；现代临床研究环境中微妙地叠加了示意图抗体（Y形）和分子标记（PD-L1/TIGIT图标），明亮的自然光，专业且充满希望的氛围。