双肺移植后的基线肺移植物功能障碍：影响因素与长期肺功能结局

重点提示

• 双肺移植受者中，基线肺移植物功能障碍（baseline lung allograft dysfunction，BLAD）的发生率为65.5%，且可独立预测更高的死亡风险。
• BLAD与慢性肺移植物功能障碍（chronic lung allograft dysfunction，CLAD）风险增加相关，但该关联受到结构性和机械性因素的混杂影响。
• BLAD的主要危险因素包括受者体重指数（body mass index，BMI）升高、重症监护病房（intensive care unit，ICU）住院时间延长、支气管狭窄以及供者年龄较大。
• 从长期来看，与基线肺功能正常者相比，存在BLAD的受者肺功能测定指标下降更慢，而后期肺功能恶化主要由CLAD驱动。

背景

肺移植（lung transplantation，LT）仍是特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病和囊性纤维化等终末期肺部疾病特定患者的最终治疗手段。尽管手术技术和免疫抑制方案不断进步，仍有相当比例的受者在移植后未能获得理想的肺功能恢复。这种移植后肺功能恢复不佳的状态被称为基线肺移植物功能障碍（baseline lung allograft dysfunction，BLAD），其特征是在双肺移植后第一年内，未能达到预测值的用力呼气第1秒容积（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）或用力肺活量（forced vital capacity，FVC）阈值，即未达到预测值的80%（<80% predicted）。

阐明BLAD的决定因素及其与慢性肺移植物功能障碍（chronic lung allograft dysfunction，CLAD）——晚期移植物衰竭的主要原因之一——之间的关系，对于改善临床结局和长期生存至关重要。然而，BLAD的病因具有多因素性，且尚未完全明确；进一步识别其危险因素及其对长期肺功能变化轨迹的影响，有助于优化监测与管理策略。

研究设计与方法

本回顾性队列研究分析了2014年至2019年间接受双肺移植的325例成年受者，临床随访持续至2024年12月，研究在一家三级移植中心完成。BLAD的操作性定义为：在肺移植后第一年内，FEV1或FVC均未达到预测值的80%以上。

研究收集了包括受者人口学特征、围手术期变量、供者特征以及支气管狭窄等并发症在内的全面临床资料。采用多变量Logistic回归模型识别BLAD发生的独立危险因素。为评估长期结局，采用Cox比例风险模型分析BLAD对总体生存和CLAD发生率的影响。研究还使用线性混合效应模型，对中位随访5年内的肺功能变化进行纵向分析。

主要发现

BLAD在双肺移植后较为常见，发生于65.5%（213/325）的受者。该状态与死亡风险升高密切相关；BLAD可独立预测生存率降低，风险比（hazard ratio，HR）为5.25（95%置信区间[confidence interval，CI]，3.84-7.18；P < 0.001）。

BLAD的存在也与CLAD发生风险升高相关（HR 1.42；95% CI，1.00-2.00；P = 0.047）。然而，在排除可能通过降低肺功能测定结果的结构性或机械性原因（如支气管狭窄或其他阻塞性病变）后，BLAD与CLAD风险之间的关联减弱。这提示部分BLAD病例可能代表异质性表型，包括可逆的机械性受限，而非固有性移植物功能障碍。

多变量分析确定了BLAD的若干独立决定因素：受者BMI升高、移植后ICU住院时间延长、存在支气管狭窄以及供者年龄增加。这些因素可能反映了影响早期移植物功能的复杂围手术期与患者相关脆弱性。

在纵向分析中，初始存在BLAD的受者在5年内的肺功能测定参数下降速度，较基线肺功能正常者更慢。尽管如此，在所有受者中，CLAD仍是后期肺功能恶化的主要驱动因素。这表明，BLAD可能对短期功能和生存产生不利影响，但在不存在CLAD的情况下，并不一定意味着移植后早期阶段之后肺功能会加速下降。

专家评论

这项严谨的纵向研究突出表明，BLAD是一种常见且具有临床意义的移植后早期表型，并可独立恶化生存结局。识别BMI和重症监护时长等可干预危险因素，为降低BLAD发生率提供了潜在干预靶点。

值得注意的是，在排除机械性原因后，BLAD与CLAD关联的减弱，强调了早期移植物功能障碍的异质性。在临床决策中，区分内源性移植物损伤与支气管狭窄等外源性因素至关重要。由可逆性气道并发症引起的功能受损可能对介入治疗有反应，从而潜在改善长期结局。

BLAD受者在移植后肺功能测定下降速度较基线功能正常者更慢，这一发现颇具启发性，可能反映生存者偏倚或不同的疾病进展轨迹。这需要进一步的机制研究，以阐明早期移植物功能障碍与慢性排斥之间的病理生理联系。

研究局限性包括回顾性设计，以及尽管进行了多变量校正仍可能存在残余混杂因素。此外，仅基于肺功能测定的功能性定义可能会遗漏更细微的灌注或通气异常。

结论

基线肺移植物功能障碍是双肺移植后常见的多因素早期并发症，可提示更高的死亡风险和受损的长期肺功能。其关键危险因素明确，可包括受者BMI、ICU住院时长、支气管狭窄和供者年龄。

尽管BLAD与CLAD风险增加相关，但这一关系部分受到影响肺功能测量的可逆性结构或机械性障碍的混杂。因此，临床医生应将BLAD视为一种异质性表型，并据此进行个体化评估与管理。

未来需要整合影像学、生物标志物及机制研究的前瞻性研究，以进一步阐明BLAD的发病生物学，并优化肺移植受者移植物功能和生存的改善策略。

基金资助与注册

本研究获得机构研究基金资助。未报告临床试验注册信息。

参考文献

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