接受高危神经母细胞瘤治疗儿童的长期甲状腺毒性负担

亮点

• 超过一半（53%）的高危神经母细胞瘤（HRNB）幸存者出现长期甲状腺毒性，其中甲状腺功能减退是最常见的表现。
• 甲状腺功能障碍的中位发病时间为诊断后7.5年，但毒性可能在近二十年后出现。
• 暴露于¹³¹I-间碘苄胍（¹³¹I-MIBG）分子放射治疗、串联清髓治疗（MAT）和免疫治疗显著增加毒性的风险并加速其发生。
• 基于白消安的预处理方案与替代治疗相比，甲状腺功能障碍的发生率更高且发生时间更早。

背景

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体瘤，以临床异质性为特征。高危神经母细胞瘤（HRNB）需要一种高强度的多模式治疗方法，包括诱导化疗、手术切除、清髓化疗（MAT）后自体干细胞救援、局部放疗以及使用免疫治疗和分化剂的维持治疗。虽然这些进展显著提高了生存率，但治疗的强度引入了一大群有晚发并发症风险的幸存者。

在这些长期后遗症中，内分泌疾病——特别是甲状腺功能障碍——是一个主要问题。甲状腺对全身化疗和靶向放疗特别敏感。了解特定的风险因素和甲状腺毒性的时序进展对于完善随访协议和改善HRNB幸存者过渡到成年期的生活质量至关重要。

主要内容

研究概览和毒性发生率

由Deodati等人（2026）领导的一项单中心回顾性队列研究评估了45名至少诊断后五年（中位随访时间为10.6年，范围为5-25.8年）的HRNB幸存者。研究显示，甲状腺毒性非常普遍，影响了53%的队列成员。估计10年内无甲状腺毒性生存的概率为62%（CI：44-75%），表明随着时间的推移，腺体健康状况稳步下降。甲状腺功能减退占报告毒性的50%，成为这一人群的主要临床关注点。

按治疗类别和干预措施的证据

研究确定了几个关键的甲状腺功能障碍治疗驱动因素，允许对风险进行分层理解：

1. 分子放射治疗（¹³¹I-MIBG）

最显著的风险因素是使用¹³¹I-间碘苄胍。接受分子放射治疗的患者在10年时无甲状腺毒性生存的概率为0%，而未接受此治疗的患者为72%（CI：53-85%）（p < 0.001）。尽管在给药期间有甲状腺保护措施，但系统辐射的累积剂量似乎几乎普遍导致长期甲状腺实质损伤。

2. 清髓治疗（MAT）和预处理方案

干细胞移植的预处理强度和类型显著影响结果：

• 串联与单次MAT： 接受串联MAT的儿童无毒性生存的概率显著较低（37%，CI：12-64%），而接受单次MAT的儿童为71%（CI：49-85%，p = 0.016）。
• 白消安暴露： 使用白消安是毒性和速度发生的强预测因子。未接受白消安的幸存者无毒性生存的概率为86%，而接受白消安的幸存者为55%（p = 0.002）。此外，白消安暴露与甲状腺问题的显著早期发生有关（p = 0.047）。

3. 免疫治疗

有趣的是，研究确定免疫治疗是一种现代风险因素。接受免疫治疗（通常是抗GD2抗体）的患者在10年内无甲状腺毒性生存的概率为30%，而未接受免疫治疗的患者为78%（p = 0.008）。这一发现表明，尽管免疫治疗不如化疗传统上“有毒”，但其在多模式治疗中的作用可能与先前的治疗协同加剧内分泌损害。

时序进展和发病动态

从诊断到报告甲状腺毒性的中位时间为7.5年，四分位数范围为3至12年。然而，研究记录了最迟在诊断后18.2年的新毒性病例。暴露于最激进的治疗方式——尤其是免疫治疗、¹³¹I-MIBG和白消安——的患者比其他患者显著更早经历这些并发症，这表明腺体衰竭的速度与剂量或强度有关。

专家评论

Deodati等人的研究结果强调了儿科肿瘤学的一个关键范式转变：生存不再是唯一的成功指标。治愈HRNB所需的高累计治疗负担造成了“晚期效应遗产”。¹³¹I-MIBG的近乎普遍毒性表明，当前的甲状腺保护策略（如卢戈氏溶液或碘化钾）可能不足以防止长期损害，即使它们可以减轻急性甲状腺炎。

免疫治疗与甲状腺毒性之间的关联尤其引人注目。尽管机制尚未完全阐明，但与抗GD2治疗相关的免疫激活可能在已经因化疗或放疗而敏感的腺体中触发亚临床自身免疫性甲状腺炎。临床医生应意识到，随着免疫治疗成为标准护理，晚发内分泌问题的发病率可能会增加而不是减少。

此外，关于串联MAT和白消安的数据强化了“风险分层随访”的需求。接受过串联移植和MIBG治疗的儿童应被视为“超高风险”内分泌功能障碍，并可能需要比低强度治疗方案的幸存者更频繁的生化筛查（TSH和游离T4）。

结论

高危神经母细胞瘤幸存者面临长期且持续的甲状腺毒性风险，主要是甲状腺功能减退，可能在治疗完成后多年才出现。¹³¹I-MIBG分子放射治疗、串联MAT和白消安是这一负担的主要驱动因素，免疫治疗是一个重要的贡献因素。这些发现要求实施严格的终身内分泌监测，一直延续到成年期。未来的研究应集中在优化高危治疗期间的甲状腺保护，并建立标准化的从儿科肿瘤学到成人初级保健和内分泌科的转诊指南。

参考文献

• Deodati A, Fabozzi F, Mirra G, Cefalo MG, Del Bufalo F, D’Antonio F, Grossi A, Pampanini V, Pizzoferro M, Serra A, Ubertini G, Mastronuzzi A, Cianfarani S, Locatelli F, De Ioris MA. 长期甲状腺毒性负担在高危神经母细胞瘤治疗儿童中的表现. 甲状腺. 2026年2月24日. doi: 10.1089/thy.2023.0568. PMID: 41735800.