亮点
这项里程碑式的纵向队列研究涉及超过27,000名最初健康的女性，证明了高敏C反应蛋白（hsCRP）、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和脂蛋白(a)的血浆浓度升高显著与30年缺血性中风风险增加相关。值得注意的是，三种生物标志物同时升高进一步加剧了中风风险。相反，这些生物标志物并未预测出血性中风风险。这些发现提供了强有力的证据，支持对女性进行全面的血脂和炎症生物标志物筛查，以改善初级中风预防。
研究背景
中风仍然是全球致残和致死的主要原因之一，其中缺血性中风占大多数病例。初级预防主要依赖于可改变的风险因素管理，包括血脂控制。当前指南强烈建议从40岁开始进行低密度脂蛋白（LDL）胆固醇筛查，以减轻动脉粥样硬化的风险；然而，关于炎症标志物（如hsCRP）和受遗传影响的脂蛋白(a)水平的推荐仍然不确定，特别是在女性中。女性可能表现出独特的心血管风险特征，突显了需要性别特异性的纵向证据。本研究通过调查hsCRP、LDL胆固醇和脂蛋白(a)在大量前瞻性队列中的长期预测价值，填补了这一关键空白，该队列由最初健康的女性组成。
研究设计
该分析利用了女性健康研究（WHS）的数据，这是一项在美国进行的随机对照试验，最初旨在评估阿司匹林和维生素E对心血管疾病和癌症的预防效果，于2004年结束。当前的研究包括了27,939名基线时无心血管疾病或癌症、年龄≥45岁的女性，她们在1992年至1995年间提供了血液样本用于生物标志物定量。测量的生物标志物包括hsCRP、LDL胆固醇和脂蛋白(a)。参与者被前瞻性随访长达30年，每年的问卷调查记录了中风事件的发生。中风结果分为缺血性和出血性亚型。研究应用累积发病率分析和年龄及多变量调整的特定原因Cox比例风险模型，估计了不同生物标志物五分位数和联合生物标志物升高的中风风险比（HRs）。
主要发现
在中位随访27.7年期间，共确定了1,345例中风事件。参与者的基线特征包括中位年龄53岁，中位体重指数25 kg/m2，12%的当前吸烟者，25%的高血压患者，以及2%的糖尿病患者。
较高的基线hsCRP水平与总中风和缺血性中风的累积发病率呈强烈的分级关联。最高hsCRP五分位数（≥5.2 mg/L）与最低五分位数（<0.7 mg/L）相比，多变量调整后的总中风HR为1.32（95% CI 1.07–1.61），缺血性中风HR为1.56（1.22–1.99）。
LDL胆固醇的关系较为温和。仅最高五分位数（≥3.4 mmol/L）与最低五分位数（<2.5 mmol/L）相比有增加的风险，总中风HR为1.05（0.88–1.25），缺血性中风HR为1.17（0.95–1.45），但未达到显著统计学意义。
脂蛋白(a)，一种与动脉血栓形成相关的遗传决定的脂蛋白变体，显示出与中风风险的显著关联。最高五分位数（≥44.1 mg/dL）与最低五分位数（<3.6 mg/dL）相比，总中风HR为1.23（1.04–1.45），缺血性中风HR为1.27（1.05–1.55）。
重要的是，所有三个生物标志物均处于最高五分位数时，对应的风险显著增加，总中风HR为1.60（1.10–2.34），缺血性中风HR为1.79（1.23–2.61），而没有任何生物标志物升高的情况下则没有这种风险。这些生物标志物均未显著预测出血性中风风险，表明其病理生理特异性。
专家评论
这些发现强调了缺血性中风风险的多因素性质，突显了炎症途径（hsCRP）和血脂异常（LDL胆固醇和脂蛋白(a)）作为健康女性中互补贡献者的重要性。虽然LDL胆固醇仍然是血管风险评估的核心，但hsCRP和脂蛋白(a)的增量预后价值支持将其整合到风险评估算法中。长期随访和大样本量增加了研究的稳健性和相关性，但队列的人口统计学特征可能限制了其在多样化人群中的普遍性。机制上，hsCRP反映了慢性低级别炎症，有利于动脉粥样硬化斑块的不稳定性，而脂蛋白(a)促进了促凝和促炎状态。临床指南可以考虑将这些生物标志物纳入以细化中风风险分层，从而制定针对性的预防干预措施。
结论
这项前瞻性队列研究提供了令人信服的证据，证明高敏C反应蛋白（hsCRP）、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和脂蛋白(a)的血浆水平升高是初始健康女性长期缺血性中风风险的重要预测因子。它们的联合评估提供了增强的风险区分能力，支持在初级中风预防策略中扩大生物标志物筛查范围，而不仅仅是LDL胆固醇。早期识别高风险个体可能有助于实施有针对性的生活方式改变和治疗措施，最终减少女性中风的负担。未来的研究需要验证这些发现在不同人群中的适用性，并明确常规生物标志物筛查的成本效益。
资助和临床试验注册
本研究由美国国家心脏、肺和血液研究所、国家癌症研究所和丹麦独立研究基金资助。最初的女性健康研究是一项注册的临床试验，旨在评估阿司匹林和维生素E对心血管疾病和癌症的预防效果。
参考文献
Nordestgaard AT, Moorthy MV, Cook NR, Rifai N, Lee IM, Buring JE, Ridker PM. 高敏C反应蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白(a)和健康女性30年中风风险：一项前瞻性纵向队列研究。Lancet Neurol. 2025 Nov;24(11):920-930. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00306-0. PMID: 41109233。