SGLT2抑制剂在2型糖尿病和慢性肾病患者中的长期肾脏保护：DARWIN-Renal研究的见解

亮点

这项多中心、真实世界的研究表明，在2型糖尿病（T2D）和慢性肾病（CKD）患者中开始使用SGLT2抑制剂与估计的肾小球滤过率（eGFR）下降速度减缓以及白蛋白尿显著改善有关，相比之下，其他降糖药物（包括GLP-1受体激动剂）的效果较差。这些数据进一步支持了SGLT2抑制剂作为保护肾功能和延缓CKD进展的关键治疗选择。

研究背景及疾病负担

慢性肾病（CKD）是2型糖尿病（T2D）常见的严重并发症，显著增加了全球范围内的发病率、死亡率和医疗成本。T2D患者的肾功能进行性丧失可导致终末期肾病（ESKD），需要透析或移植，并影响生活质量。尽管糖尿病护理取得了进展，许多患者仍继续经历显著的肾功能下降。寻找有效的治疗方法以保护肾功能并减缓CKD进展仍然是一个重要的未满足需求。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已成为一类具有额外心血管和肾脏益处的降糖药物。临床试验已显示，SGLT2i可以减缓T2D患者的肾病进展，但来自真实世界临床实践的数据，尤其是与其他降糖药物（GLMs）的直接比较，对于确认和扩展试验结果非常重要。DARWIN-Renal研究通过评估常规临床环境中接受SGLT2i治疗与接受其他GLMs治疗的T2D合并CKD患者的长期肾脏结局，填补了这一空白。

研究设计

DARWIN-Renal是一项回顾性、多中心观察性研究，纳入了2015年至2020年期间18至80岁的T2D合并已确诊CKD患者，这些患者开始接受SGLT2抑制剂或其他GLMs治疗。CKD的诊断基于估计的肾小球滤过率（eGFR）降低和/或白蛋白尿的存在。对照组包括各种降糖药物，如GLP-1受体激动剂。

主要结局指标是eGFR随时间的变化率，这是肾功能的关键标志。次要结局指标包括白蛋白尿类别变化和不良肾脏事件的发生率，例如持续40%的eGFR下降。采用倾向评分匹配来最小化基线差异，平衡关键变量如年龄、体重指数（BMI）、HbA1c和基线肾功能，以模拟随机对照试验中的比较。

关键发现

经过倾向评分匹配后，研究分析了每组2,020名患者（SGLT2i和其他GLMs）。患者的平均年龄为63岁，BMI为32 kg/m²，平均HbA1c为8.2%，反映了临床实践中典型的T2D和CKD人群。

主要分析显示，开始使用SGLT2抑制剂的患者与开始使用其他降糖药物的患者相比，eGFR下降速度显著减缓。SGLT2i组的eGFR下降速度每年平均减缓1.43 mL/min/1.73 m²（p=0.048），表明该类药物对肾功能的保护作用具有临床意义。

白蛋白尿是肾病进展的预后标志，SGLT2i新用户中白蛋白尿的改善显著更多。接受SGLT2抑制剂治疗的患者改善白蛋白尿类别的概率更高（风险比1.17；p=0.007），这表明SGLT2i对肾损伤的影响超出了滤过率。

此外，开始使用SGLT2i的患者发生不良肾脏结局的风险显著降低，包括持续≥40%的eGFR下降（风险比0.63；p=0.004）。这进一步证实了其对临床相关肾功能损失的保护作用。

亚组分析比较了SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂（每组1,266名患者），结果显示SGLT2i组的eGFR斜率仍然显著更好，每年平均差异为0.62 mL/min/1.73 m²（p=0.046）。这一发现表明，SGLT2抑制剂提供的肾脏保护作用超过了GLP-1RA所能实现的改善，后者是一类具有已知心血管和肾脏益处的药物。

研究期间未报告与SGLT2i相关的重大安全性问题，这与之前的临床试验安全数据一致。

专家评论

DARWIN-Renal研究的结果提供了有力的真实世界证据，支持临床试验数据，将SGLT2抑制剂定位为减缓T2D患者CKD进展的基石干预措施。使用倾向评分匹配增强了比较的有效性，尽管无法完全排除残余混杂因素。

机制上，SGLT2抑制剂减少了肾小球高滤过和蛋白尿，改善了代谢参数，并通过血流动力学和抗炎途径发挥直接的肾脏保护作用。其减少eGFR下降和白蛋白尿的功效与这些生物学见解相符。

当前的临床指南越来越多地推荐SGLT2i用于T2D和CKD患者，无论血糖控制情况如何，反映了其肾脏和心血管益处。这项研究进一步支持优先使用SGLT2i而非其他GLMs以优化肾脏结局。然而，个体患者的基线肾功能、合并症和药物耐受性仍然是治疗决策的核心。

局限性包括回顾性设计和潜在的未测量混杂因素，尽管进行了匹配。更长时间的随访和随机前瞻性研究仍有价值，以确认肾脏益处的持久性。此外，其在晚期CKD或不同种族群体中的适用性需要进一步研究。

结论

DARWIN-Renal研究令人信服地表明，在2型糖尿病和慢性肾病患者中开始使用SGLT2抑制剂与使用其他降糖疗法（包括GLP-1受体激动剂）相比，显著保护了肾功能并改善了白蛋白尿。这些发现进一步确立了SGLT2i作为缓解T2D患者CKD进展最有效的药物选择。在常规临床实践中实施这些治疗有望显著减少进展至终末期肾病及其相关并发症。

未来的研究应关注更长期的结局、与新兴疗法的头对头比较以及机制研究，以精炼患者选择并优化肾脏保护。

参考文献

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