引言
循环死亡后器官捐献（donation after circulatory death, DCD）肝移植已成为扩大供肝来源的关键策略之一，可用于应对全球范围内日益增长的肝移植需求。尽管DCD供肝的应用不断增加，但其本身对缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI）高度敏感，易发生非吻合口胆道狭窄（nonanastomotic biliary strictures, NAS）等并发症，从而不利于移植物存活及患者结局。为降低上述风险，已有研究提出采用机器保存（machine preservation, MP）技术，以提高供肝保存质量、实现功能评估，并有望改善移植成功率。然而，针对不同MP策略的直接比较数据，尤其是在DCD背景下，长期较为缺乏。本研究旨在通过多中心、国际性分析，探讨不同MP方法在实现DCD肝移植基准水平结局方面的有效性。
研究设计与方法
本观察性比较研究纳入2014年至2024年间在全球30余家移植中心实施的成人DCD肝移植数据，涉及意大利、荷兰、瑞士、英国和美国等国家。研究队列共包括1538例经灌注处理的DCD供肝，并按保存策略分层。评估的机器保存技术包括：单独规范化区域灌注（normothermic regional perfusion, NRP）、NRP联合低温含氧灌注（hypothermic oxygenated perfusion, HOPE）、移植前即刻行体外规范常温机器灌注（normothermic machine perfusion, NMP）、供肝抵达移植中心后实施的回基地（back-to-base, B-t-B）NMP，以及作为单独方式或辅助方式应用的HOPE。研究同时以既往已建立的DCD基准队列中仅采用冷静态保存（cold static storage, SCS）的历史对照组作为参照。
病例进一步依据预设的供者及供肝风险缓解标准分为“基准内（inside benchmark）”和“基准外（outside benchmark）”，以便聚焦评估MP对标准风险与高风险供肝的影响。研究结局定义与测量采用核心结局集（Core Outcome Sets）方法进行标准化。主要终点为非吻合口胆道狭窄（NAS）的发生率，该并发症是显著影响供肝长期存活的主要问题。次要终点包括1年移植物存活（graft survival, GS）以及不同保存方式下并发症发生模式。采用多变量logistic混合效应模型，对供者、供肝和受者变量进行校正，以明确保存策略对结局的独立影响。
主要结果
在分析的1538例DCD肝移植病例中，65%（995例供肝）属于基准外，提示该部分为高风险移植群体。机器保存的应用方式存在差异，近半数病例（49%）接受了单独NRP或NRP联合体外灌注方式。
对于基准内供肝，移植前即刻NMP与B-t-B NMP的NAS发生率相近，均为14%。值得注意的是，单独NRP以及NRP联合HOPE的NAS发生率更低，分别为1%和2%（P < 0.001），提示其具有保护作用。在基准外供肝中，NAS发生率以NRP+HOPE最低（2%），其次为单独NRP（4%），而B-t-B NMP的NAS发生率最高（18%，P < 0.001）。与B-t-B NMP相比，移植前即刻NMP的NAS发生率亦更低（9% vs. 18%）。
多变量分析显示，采用NRP、NRP+HOPE及HOPE后，基准内与基准外供肝之间的结局差异趋于一致，提示这些方法可减轻扩展标准供肝所带来的风险。logistic混合效应模型表明，NRP+HOPE（比值比［odds ratio, OR］= 0.201，95%置信区间［confidence interval, CI］0.075–0.569）及单独NRP（OR = 0.281，95% CI 0.105–0.569）与NAS风险显著降低相关；而移植前即刻NMP在NAS结局方面与B-t-B NMP或SCS相比差异无统计学意义。
供者年龄是NAS的一个独立不良因素（年龄每增加1岁，OR = 1.02，95% CI 1.004–1.036）。供者因素与保存因素合计可解释NAS变异的19%，明显高于受者因素（如MELD评分、年龄和BMI），后者仅贡献约3%（条件伪R² = 0.201，边际伪R² = 0.187）。1年移植物存活率亦观察到类似趋势，与NAS发生模式一致。
专家点评
这项涵盖多国的大型队列研究，为DCD肝移植中的MP策略提供了严谨的比较性证据。结果强调了基于NRP的灌注方案的临床优势，尤其是在高风险供肝中，无论是否联合HOPE，均可获得更好的结局。上述方法显著降低NAS发生率，与其生物学机制相一致，即在获取与保存过程中维持氧供、减少缺血性损伤，有助于保护胆管上皮完整性。
相较之下，移植前即刻NMP——即在取肝后立即启动体外灌注——与标准冷保存或B-t-B NMP相比，并未显著降低NAS，这可能与灌注启动时机及缺血暴露差异有关。B-t-B NMP在静态冷运输后实施，其NAS发生率相对更高，提示更早启动灌注可能更有助于维持器官质量。
本研究的局限性包括观察性研究设计、中心间潜在差异，以及10年资料收集期间MP方案不断演变。然而，核心结局集方法及来自不同移植中心的大样本量，增强了研究结果的稳健性与可推广性。
结论与临床意义
本研究表明，机器保存策略会显著影响DCD肝移植的临床结局，尤其是非吻合口胆道狭窄和移植物存活。与移植前即刻NMP、B-t-B NMP或冷静态保存相比，单独NRP及NRP+HOPE对NAS具有更优的保护作用，尤其适用于风险特征较高的供肝。
这些发现支持在DCD供肝中更广泛采用基于NRP的方案，以接近基准水平结局，并有望在安全前提下扩大供肝来源。未来仍需进一步开展随机对照试验，以优化MP方案、阐明其生物学机制并完善选择标准。与此同时，移植中心应优先缩短缺血时间，并在获取阶段尽早整合含氧灌注，以提高DCD肝移植成功率。
资助与ClinicalTrials.gov
本研究由国际灌注联盟（International Perfusion Consortium）及参与中心所在国家的多个资助机构共同支持。未注明临床试验注册信息。
参考文献
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