引言
胆道癌（BTC），包括肝内和肝外胆管癌以及胆囊癌，是一组异质性较高的恶性肿瘤，由于晚期诊断和侵袭性肿瘤生物学特征，预后较差。系统化疗仍然是不可切除或转移性BTC的主要治疗方法。尽管吉西他滨加顺铂（GemCis）一直是标准的一线治疗方案，但最近的研究表明，添加免疫治疗药物如度伐利尤单抗或帕博利珠单抗可提高生存率。尽管取得了这些进展，一线治疗后的疾病进展仍然常见，强调了需要有效的后续治疗。目前的指南倾向于将FOLFOX作为二线治疗，尤其是在没有可操作突变的患者中。然而，替代方案仍然是一个活跃的研究领域。
脂质体伊立替康（nal-IRI）联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙（5-FU/LV）已被批准用于吉西他滨失败后的晚期胰腺癌。两项II期试验——韩国的NIFTY和德国的NALIRICC——评估了nal-IRI联合5-FU/LV在吉西他滨预处理的BTC患者中的应用，结果不一致。这种不一致性促使进行了一项个体患者水平的汇总分析，以全面评估不同种族人群中的疗效和安全性。
研究设计与方法
这项汇总分析纳入了两个多中心随机开放标签试验NIFTY（n=178）和NALIRICC（n=100）的意向治疗数据，这些试验招募了接受吉西他滨基础方案后进展的晚期BTC患者。参与者每两周接受一次nal-IRI（70 mg/m²静脉注射）联合5-FU/LV或单独5-FU/LV。根据RECIST v1.1标准每两个月进行影像学评估。主要终点是由研究者确定的无进展生存期（PFS）；次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。患者人口统计学、肿瘤特征、既往治疗和不良事件（AEs）的数据被汇总用于分析。统计比较采用了分层Cox比例风险模型、Kaplan-Meier生存估计和考虑试验效应和患者异质性的亚组分析。
主要发现
共分析了278名患者（nal-IRI联合5-FU/LV，n=137；5-FU/LV，n=141）。基线特征——包括年龄、性别、ECOG表现状态和既往治疗暴露——平衡良好。nal-IRI组合显著改善了中位PFS至3.6个月（95% CI：2.7-4.4），而单独使用5-FU/LV为1.8个月（95% CI：1.5-2.6）（风险比[HR] 0.65；p<0.001）。中位OS有所改善（8.1 vs. 6.1个月），具有临界显著性（HR 0.77；p=0.051）。值得注意的是，nal-IRI联合5-FU/LV的ORR明显较高（17.5%）对比5-FU/LV的2.8%（p<0.001）。亚组分析确认了大多数人口统计学和临床类别中的PFS获益一致性。
研究后的含伊立替康治疗在5-FU/LV组（15.3%）中比nal-IRI组（2.9%）更频繁地进行，可能影响了OS结果。安全性分析显示，添加nal-IRI增加了3-4级毒性，主要是中性粒细胞减少、疲劳和腹泻。种族差异明显：德国患者表现出更多的胃肠道毒性（恶心、呕吐、腹泻），而韩国患者则出现更高的中性粒细胞减少率。相应地，无进展情况下治疗中断的比例在德国人中更高（31.3%）对比韩国人（8.0%）。剂量减少在韩国人中更为常见，与更好的治疗依从性相关。
专家评论
这项汇总分析通过利用更大、种族多样化的队列，澄清了先前不一致的试验结果。在吉西他滨失败后的BTC患者中，添加nal-IRI至5-FU/LV显著延长了无进展生存期并提高了缓解率，支持将其纳入后续治疗选择，特别是在东亚人群中。OS优势不明确可能与不同的后续治疗和毒性引起的停药有关，特别是在德国队列中。
基于药代动力学差异的种族毒性变异强调了个性化给药和严格毒性管理的必要性。胃肠道不良事件主要影响欧洲患者，可能导致过早停止治疗，使他们无法获得最大治疗效益。相反，韩国人的血液学毒性较高，但并未导致频繁停药，这可能反映了积极的剂量调整。
鉴于FOLFOX在二线治疗中的确立地位，nal-IRI联合5-FU/LV可以作为对奥沙利铂不耐受或没有可识别分子靶点的患者的替代方案。脂质体制剂增强了伊立替康的递送和肿瘤内SN-38水平，提供了改善疗效的药理学依据。
局限性包括汇总分析的非计划性质和既往治疗的异质性。尽管如此，这项研究展示了罕见恶性肿瘤中成功的国际合作，并强调了化疗给药中的种族考虑。
结论
脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙显著延长了吉西他滨基础治疗无效的晚期胆道癌患者的无进展生存期并提高了缓解率。不同种族的不良事件谱差异需要定制管理以优化治疗结果。虽然总体生存期的改善有待确认，但nal-IRI联合5-FU/LV代表了一种有价值的二线治疗选择，扩展了这一具有挑战性疾病的现有治疗手段。进一步的随机研究是有必要的，以巩固这些发现并完善患者选择策略。
参考文献
Yoo C, Saborowski A, Hyung J, Wenzel P, Kim I, Wege H, Kim KP, Folprecht G, Ryoo BY, Schütt P, Cheon J, Götze T, Ryu H, Lee JS, Vogel A. 脂质体伊立替康用于经治胆道癌患者：NIFTY和NALIRICC试验的汇总分析。J Hepatol. 2025年10月；83(4):909-916. doi: 10.1016/j.jhep.2025.03.013 IF: 33.0 Q1 . Epub 2025年3月25日。PMID: 40147791 IF: 33.0 Q1 。
