脂蛋白(a)与30年视野：重新定义女性长期心血管和脑卒中风险

亮点

在最初健康的女性中，高水平脂蛋白(a) [Lp(a)] 是30年内主要心血管事件（MACE）和缺血性脑卒中的强大独立预测因子。

虽然Lp(a)水平超过30 mg/dL显著增加冠心病的风险，但要显著预测长期缺血性脑卒中和心血管死亡，需要更高的水平——超过120 mg/dL。

当升高的Lp(a)与高敏C反应蛋白（hsCRP）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）同时存在时，脑卒中的风险会增加。所有三个生物标志物均升高的女性患缺血性脑卒中的风险高出79%。

遗传证据证实，携带LPA rs3798220次要等位基因的人发生主要心血管事件的风险更高，进一步证明了Lp(a)在动脉粥样硬化疾病中的因果作用。

引言：超越10年风险模型

在传统的心血管风险评估框架中，临床医生长期以来依赖10年风险计算器来指导初级预防。然而，这种短期关注可能大大低估了动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的终身负担，尤其是在女性中，尽管存在潜在的遗传倾向，但她们的短期风险评分往往较低。在新兴的生物标志物中，脂蛋白(a)因其遗传决定、独立风险因素而受到重视，且其水平基本不受标准生活方式改变或传统他汀类药物治疗的影响。

脂蛋白(a)由一个类似低密度脂蛋白（LDL）的颗粒与载脂蛋白(a)共价结合而成。其结构赋予了促动脉粥样硬化和促血栓形成特性。尽管其临床意义已为人所知，但筛查指南一直较为保守，通常仅限于有强烈家族史的人群。来自妇女健康研究（WHS）的新证据现在挑战了这一方法，提供了一个关于基线Lp(a)水平如何决定女性一生中30年的健康结果的有力视角。

研究设计：妇女健康研究的遗产

这里呈现的见解源自妇女健康研究的两项关键分析，这是一项在美国进行的前瞻性纵向队列研究，参与者为女性医疗专业人员。第一项研究发表在《JAMA Cardiology》，重点关注1993年至2023年间随访的27,748名女性，探讨Lp(a)阈值与主要心血管事件（MACE）、冠心病（CHD）和缺血性脑卒中的关系。第二项研究发表在《Lancet Neurology》，扩展了这一范围，探讨Lp(a)、LDL胆固醇和hsCRP在预测28,345名参与者的脑卒中风险中的相互作用。

参与者最初是45岁及以上、无心血管疾病和癌症的健康女性。长达27.8年的长期随访使研究人员能够捕捉到ASCVD的缓慢累积进展，提供了这些生物标志物相关风险自然历史的独特窗口。

脂蛋白(a)阈值与30年心血管结局

JAMA Cardiology研究利用样条模型和特定临床阈值来确定Lp(a)成为显著危险因素的水平。研究发现，Lp(a)相关的风险是连续的，但某些临床转折点值得注意：

冠心病和MACE

对于主要心血管事件和冠心病，30 mg/dL（大约第75百分位数）标志着风险增加的开始。Lp(a)水平超过120 mg/dL（第99百分位数）的女性与低于10 mg/dL的女性相比，MACE的风险比（HR）为1.54（95% CI, 1.24-1.92），CHD的风险比为1.80（95% CI, 1.36-2.37）。使用百分位数时，第99百分位数以上的女性相比第50百分位数以下的女性，CHD的风险增加了两倍以上（HR 2.06）。

脑卒中和心血管死亡

有趣的是，预测脑卒中的阈值高于冠状事件。Lp(a)水平超过120 mg/dL或第99百分位数与缺血性脑卒中（HR 1.85）和心血管死亡（HR 1.63）的风险显著增加有关。这表明，尽管中度升高的Lp(a)对冠状动脉有害，但脑血管系统可能更具韧性，需要极端升高的Lp(a)才能随着时间的推移表现出临床脑卒中事件。

三重威胁：Lp(a)、LDL-C和hsCRP在脑卒中风险中的作用

Lancet Neurology分析通过整合炎症和脂质标志物，提供了对脑卒中风险的更细致的视角。虽然LDL胆固醇是脑卒中预防的基石，但该研究发现，在多变量调整模型中，最高五分位数的LDL-C（≥3.4 mmol/L）与总脑卒中的关联相对较小（HR 1.05）。相比之下，hsCRP和Lp(a)仍然是重要的独立预测因子。

协同效应

该研究强调了累积风险模型。所有三个生物标志物均处于最高五分位数的女性——hsCRP（≥5.2 mg/L）、LDL胆固醇（≥3.4 mmol/L）和Lp(a)（≥44.1 mg/dL）——相比没有任何生物标志物处于最高五分位数的女性，总脑卒中（HR 1.60）和缺血性脑卒中（HR 1.79）的风险显著更高。这表明，脑卒中的风险不是由单一途径驱动的，而是胆固醇介导的斑块形成、Lp(a)介导的血栓形成/动脉粥样硬化和全身炎症的共同作用的结果。

遗传证据：LPA rs3798220变异的作用

为了排除潜在的混杂因素，研究人员检查了rs3798220基因型，这是已知的欧洲血统个体中高Lp(a)水平的预测因子。在23,279名具有基因型信息的女性中，携带次要等位基因的女性——遗传上产生更多Lp(a)——始终显示出更高的主要心血管事件风险。这种孟德尔随机化式的证据加强了Lp(a)在心血管疾病发展中作为因果因子的观点，而不是仅仅是旁观者或其他病理状态的标志物。

专家评论：临床意义和筛查

这些30年随访研究的结果对临床实践和公共卫生政策具有深远影响。目前，欧洲心脏病学会（ESC）等组织的指南建议每个成年人都至少测量一次Lp(a)。然而，在美国和其他地区，采用率较慢，通常仅限于高风险病例。

数据表明，中年时的一次Lp(a)测量可以准确预测女性未来30年的心血管轨迹。由于Lp(a)水平约90%由遗传决定且终生稳定，早期筛查可以在首次事件发生前几十年识别高风险个体。这个“早期预警系统”允许更积极地管理可改变的风险因素，如血压和LDL胆固醇，以抵消Lp(a)带来的固有风险。

此外，针对Lp(a)降低疗法的出现，如反义寡核苷酸和小干扰RNA（siRNA）目前正在进行III期临床试验（例如pelacarsen、olpasiran），使得识别这些患者变得更加重要。如果这些疗法在减少临床事件方面取得成功，普遍筛查Lp(a)可能会成为标准护理。

结论

妇女健康研究的30年数据显示，高水平脂蛋白(a)与长期心血管和脑血管发病率之间存在明确联系。证据表明，即使是中度升高也会增加冠心病风险，而极端升高则显著增加缺血性脑卒中和死亡的风险。当与炎症（hsCRP）和LDL胆固醇结合时，脑卒中的风险尤为明显。临床医生应将Lp(a)筛查视为全面风险评估的重要组成部分，超越10年模型，保护女性的长期健康。

资助和参考文献

本研究得到了美国国家心肺血液研究所、国家癌症研究所和丹麦独立研究基金的支持。

参考文献

1. Nordestgaard AT, Chasman DI, Moorthy V, et al. Thirty-Year Risk of Cardiovascular Disease Among Healthy Women According to Clinical Thresholds of Lipoprotein(a). JAMA Cardiol. 2026; doi:10.1001/jamacardio.2025.5043.

2. Nordestgaard AT, Moorthy MV, Cook NR, et al. High-sensitivity C-reactive protein, LDL cholesterol, lipoprotein(a) and 30-year risk of stroke in healthy women: a prospective, longitudinal cohort study. Lancet Neurol. 2025;24(11):920-930. doi:10.1016/S1474-4422(25)00306-0.