来曲唑、阿贝西利和二甲双胍三联疗法在ER阳性的子宫内膜样子宫癌中显示出强大活性

亮点

• 来曲唑、阿贝西利和二甲双胍的三联组合在ER阳性的子宫内膜样子宫癌患者中达到了32%的客观缓解率（ORR）和60%的临床获益率（CBR）。
• 中位无进展生存期（PFS）为19.4个月，6个月PFS率为69.8%。
• 在CTNNB1突变的肿瘤中观察到显著活性，而在TP53突变病例中未见反应。
• 一个新颖的药代动力学发现揭示了与来曲唑和阿贝西利联用时，二甲双胍的暴露量增加了3倍以上。

引言：子宫内膜癌中垂直通路抑制的原理

子宫内膜癌（EC）仍然是妇科肿瘤学中的一个重要挑战，尤其是对于晚期或复发性疾病患者。虽然子宫内膜样亚型常为雌激素受体（ER）阳性，且最初对内分泌治疗有反应，但通过补偿性信号通路的激活常常导致耐药性的产生。临床前证据长期表明，同时抑制雌激素受体、细胞周期依赖性激酶4和6（CDK4/6）通路以及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT/mTOR轴可以克服这种耐药性。

CDK4/6通路在EC中频繁失调，其抑制剂与内分泌药物如来曲唑在其他激素驱动的癌症（尤其是乳腺癌）中表现出协同作用。然而，PI3K通路是子宫内膜样EC中最常突变的通路。二甲双胍，一种常用的2型糖尿病药物，作为该通路的潜在调节剂已崭露头角。窗口机会研究表明，二甲双胍可以抑制子宫内膜组织中的PI3K/mTOR信号通路。这项临床试验（NCT03675893）旨在评估在来曲唑/阿贝西利基础上添加二甲双胍是否能在ER阳性的子宫内膜样EC中提供协同治疗效果。

研究设计和方法

患者群体

这项非随机2期试验纳入了25名ER阳性的子宫内膜样子宫癌患者。队列包括不同FIGO级别的患者（13名为1级，8名为2级，4名为3级）。相当一部分参与者接受过先前的系统治疗，包括激素类药物（n=18）和化疗（n=7）。

治疗方案和终点

协议治疗方案为三联疗法：来曲唑2.5毫克口服每日一次，阿贝西利150毫克口服每日两次，二甲双胍500毫克口服每日一次。主要目标是客观缓解率（ORR）和6个月无进展生存率（PFS6）。次要目标包括中位PFS、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）和毒性谱。

关键发现：疗效和生存结果

客观缓解

在25名可评估患者中，ORR为32%（95% CI, 14.9-53.5）。这包括3名（12%）达到完全缓解（CR）的患者和5名（20%）达到部分缓解（PR）的患者。值得注意的是，缓解持续时间特别令人鼓舞；由于只有两名应答者在数据截止时出现疾病进展，因此无法估计中位DOR。

实现完全缓解的三名患者提供了关于该方案潜力的重要见解。第一名患者患有1级疾病，多发肺部和淋巴结转移灶，携带PIK3CA、PTEN和CTNNB1突变。第二名患者患有2级、孕激素受体（PgR）阴性的肿瘤，广泛腹膜和胸膜受累，携带PIK3CA突变。第三名患者患有1级肿瘤，携带AKT1和CTNNB1突变，腹壁结节。所有三个案例都强调了该方案在经过大量预处理的多发转移环境中的活性。

临床获益和无进展生存

临床获益率（CBR），定义为ORR加上至少持续6个月的稳定疾病（SD），为60%（95% CI, 38.7-78.9）。16名（64%）患者的最佳反应为SD，其中7名维持稳定性超过6个月。6个月PFS的Kaplan-Meier估计值为69.8%（95% CI 46.9-84.3%），中位PFS为19.4个月（95% CI 5.7–不可估计）。

按FIGO级别分层，1级肿瘤的CBR为69%，2级肿瘤为75%。然而，4名3级肿瘤患者均未获得临床获益，这表明这种基于内分泌的三联疗法可能在低级别、更依赖激素的疾病中最为有效。有趣的是，无论之前是否接受过激素治疗，之前接受过激素治疗的患者中有61%获得了临床获益，而未接受过激素治疗的患者中有57%获得了临床获益。

转化洞见：响应的基因组相关性

该研究进行了深入的分子分析以确定响应的生物标志物。一个关键发现是CTNNB1突变与临床获益之间的相关性。相反，研究人员观察到TP53突变患者的客观缓解率较低。此外，属于无特定分子特征（NSMP）类别的肿瘤，如果还携带RB1或CCNE1改变，则不会对治疗产生反应。这些发现表明，尽管三联疗法在某些分子亚群中非常有效，但对于TP53突变或类似高级别浆液性子宫内膜癌的患者，可能需要替代策略。

药代动力学和安全性

试验中最令人惊讶的发现之一是药物之间的药代动力学（PK）相互作用。药代动力学分析显示，与来曲唑和阿贝西利联用时，二甲双胍的暴露量增加了3倍以上。尽管如此，该方案的耐受性非常好。没有患者因毒性而停药，这证明了即使在PK谱改变的情况下，该组合的安全性。

专家评论

这项2期试验的结果对于ER阳性的子宫内膜样子宫癌的管理具有重要意义。19.4个月的中位PFS尤其引人注目，与历史上的内分泌治疗或甚至复发环境中的一些化疗方案相比，这是一个显著的进步。虽然二甲双胍的主要目的是抑制PI3K/mTOR通路，但其引入似乎引起了一个复杂的PK相互作用，可能增强了整体治疗效果。

1级和2级肿瘤中高CBR强调了根据组织学和分子特征选择患者的重要性。CTNNB1突变与临床获益的关联是一个关键观察，因为这些突变在EC的NSMP分子亚群中很常见。这项研究为更大规模的随机试验提供了强有力的依据，以确认这些发现并进一步研究二甲双胍暴露增加背后的机制。

结论

来曲唑、阿贝西利和二甲双胍的组合代表了一种有希望、耐受良好且有效的治疗策略，适用于ER阳性、低至中等级别的子宫内膜样子宫癌患者。32%的ORR和超过19个月的中位PFS解决了二线治疗及以后的一个重要未满足需求。未来的研究应重点验证CTNNB1作为预测生物标志物的作用，并探索该组合在早期治疗线中的治疗潜力。

资金和试验注册

本研究得到了机构资金和制药合作伙伴的支持。ClinicalTrials.gov标识符：NCT03675893。

参考文献

Konstantinopoulos PA, Zhou N, Penson RT, 等. 来曲唑、阿贝西利和二甲双胍在子宫内膜癌中的应用：一项非随机2期试验。Nat Commun. 2025;17(1):395. doi:10.1038/s41467-025-67087-8。