仑伐替尼联合帕博利珠单抗在铂耐药晚期B3型胸腺瘤和胸腺癌中显示出前景：来自PECATI 2期试验的见解

亮点

仑伐替尼联合帕博利珠单抗在既往治疗过的转移性B3型胸腺瘤和胸腺癌患者中实现了88.4%的5个月无进展生存率，超过了历史对照组。治疗显示了可管理的安全性，最常见的不良事件是甲状腺功能减退和疲劳。尽管在一些患者中观察到了免疫相关毒性，但这些毒性通常是可控的，并且没有发生与治疗相关的死亡。

研究背景和疾病负担

胸腺上皮肿瘤（TETs），包括B3型胸腺瘤和胸腺癌，是前纵隔罕见的恶性肿瘤，其组织病理学特征和临床行为各不相同。晚期疾病常表现出侵袭性进展和不良预后。以铂为基础的化疗仍然是主要的一线治疗；然而，对于对铂方案耐药或复发的患者，治疗选择有限。目前尚无全球公认的二线标准治疗，突显了显著的未满足临床需求。

B3型胸腺瘤和胸腺癌，尤其是在转移阶段，对常规治疗表现出抵抗，并且有快速疾病进展的趋势。免疫检查点抑制剂在胸腺癌中显示出一定的活性，但与该患者群体中的显著自身免疫毒性相关。相反，仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在多种实体瘤（包括胸腺癌）中展示了抗肿瘤活性，通过靶向血管生成和肿瘤增殖途径。将仑伐替尼与帕博利珠单抗（一种抗PD-1免疫检查点抑制剂）联合使用，旨在协同靶向抑制和免疫激活。

研究设计

PECATI试验是一项单臂2期研究，在法国、意大利和西班牙的11家医院进行，旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗在既往治疗过的转移性B3型胸腺瘤和胸腺癌患者中的有效性和安全性。

符合条件的参与者为18岁及以上的成年人，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1，经组织学确诊的B3型胸腺瘤或胸腺癌，并且在至少一个先前的以铂为基础的化疗疗程后复发或进展的转移性疾病。排除了自身免疫性疾病的患者，以尽量减少潜在的免疫相关不良事件。

治疗包括每日口服仑伐替尼20毫克，每3周静脉注射帕博利珠单抗200毫克。治疗持续至35个周期（约2年），除非疾病进展或不可接受的毒性需要停药。

主要终点是从治疗开始到记录到疾病进展或死亡的5个月无进展生存率（PFS）。原假设假设5个月PFS率为50%或更低，而备择假设目标PFS率为至少68.6%，基于铂耐药TETs的历史对照数据。所有接受至少一次治疗剂量的参与者均评估了安全性和耐受性。

关键发现

2022年5月至2024年2月期间，43名参与者（中位年龄57岁，42%为女性）开始治疗：36名（84%）患有胸腺癌，7名（16%）患有B3型胸腺瘤。疾病严重程度较高，65%为IVB期，53%有三个或更多转移部位，其中37%有肝转移。

经过中位随访10.6个月后，研究达到了主要终点，5个月PFS率为88.4%（90%置信区间[CI]，79.8%-96.7%），显著超过预设的备择假设目标。这表明在经过大量预处理的人群中具有显著的抗肿瘤活性。高PFS率尤其值得注意，因为现有疗法对铂耐药胸腺恶性肿瘤的有效性有限。

关于安全性，治疗出现的不良事件（TEAEs）几乎普遍（98%），最常见的不良事件是甲状腺功能减退（63%）和疲劳（58%）。37%的患者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件。40%的患者报告了严重不良事件，其中14%发生了免疫相关毒性（如肝细胞溶解、结肠炎、肺炎、心肌炎、脑炎），需要及时管理。重要的是，没有发生与治疗相关的死亡，表明在严格监测下具有可接受的安全性。

专家评论

PECATI试验提供了令人信服的证据，支持仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为铂耐药晚期B3型胸腺瘤和胸腺癌的有效挽救治疗方案。88.4%的5个月PFS率与此前在这一罕见肿瘤环境中单药免疫治疗或靶向治疗的研究结果相比更为有利。

从生物学角度来看，仑伐替尼对VEGFR和其他受体酪氨酸激酶的抑制可能通过调节肿瘤微环境，增强免疫浸润和反应，从而增强PD-1阻断的效果。这种协同效应可能是观察到的临床益处的基础。

然而，临床医生应密切注意免疫相关不良事件，因为这些事件虽然可以通过既定的协议进行管理，但可能非常严重。排除自身免疫性疾病患者有助于限制风险。

局限性包括单臂设计和样本量较小，这是罕见肿瘤研究的固有特点，强调需要更大规模的随机试验来确认疗效并进一步描述安全性。此外，B3型胸腺瘤和胸腺癌亚型的异质性可能影响治疗反应，值得进一步研究。

结论

PECATI 2期试验标志着在管理铂耐药转移性B3型胸腺瘤和胸腺癌方面取得了重大进展。仑伐替尼联合帕博利珠单抗的联合治疗在5个月时表现出较高的无进展生存率和可管理的安全性，为这一难以治疗的人群提供了一种潜在的新标准治疗。

由于免疫相关不良事件的发生频率，密切监测毒性仍然至关重要。未来的研究应优先考虑随机设计，探索预测反应的生物标志物，并优化患者选择以最大化治疗效果。

这项研究强化了在罕见侵袭性癌症中结合靶向药物和免疫治疗的范式，为胸腺恶性肿瘤开辟了新的治疗途径。

参考文献

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