研究亮点
– 间歇性低氧（intermittent hypoxia, IH）可显著上调KLF9，并在推动代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）发生发展中发挥关键作用。
– KLF9可抑制核受体NR4A1的转录，进而阻断下游p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号通路的激活；该通路对维持肝脏代谢平衡至关重要。
– 调控KLF9-NR4A1-p38 MAPK轴可改变暴露于IH的小鼠及细胞模型中的脂质沉积和胰岛素抵抗，为潜在治疗靶点提供了依据。
研究背景
阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）是一种常见疾病，其特征为睡眠期间上气道反复发生部分或完全阻塞，从而导致间歇性低氧（intermittent hypoxia, IH）。IH不仅具有呼吸系统影响，近年来也日益被认为与全身代谢后果相关，尤其可促进代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD；原称非酒精性脂肪性肝病［nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD］）的发生。MASLD涵盖从单纯脂肪变性到进行性脂肪性肝炎、纤维化及肝硬化的一系列肝脏疾病，对全球医疗卫生系统造成了沉重负担。
目前，OSA中IH与MASLD之间的机制通路尚未被充分阐明，这在一定程度上阻碍了针对这一常见但长期未被充分关注并发症的靶向治疗开发。识别可将缺氧应激转化为肝脏脂质代谢紊乱的分子介质，对于推进治疗策略至关重要。
研究设计
本研究采用了经充分验证、可模拟OSA特征性IH条件的小鼠及体外细胞模型。研究者对普通饮食小鼠和肥胖小鼠均实施IH循环暴露，以考察其代谢及肝脏改变。实验干预包括在肝细胞中过表达和敲低转录因子Kruppel样因子9（Kruppel-like factor 9, KLF9），以明确其功能作用。
代谢表型分析包括葡萄糖耐量试验、胰岛素耐量试验、生化学肝脏脂质定量及肝组织病理学评估。分子层面研究则通过RNA测序联合染色质免疫沉淀（chromatin immunoprecipitation, ChIP）测序进行转录组分析，以识别KLF9的直接基因组靶点。蛋白表达及通路激活情况则分别通过Western blot、共免疫沉淀和荧光素酶报告基因实验进行检测，从而描绘IH影响下的调控网络。
主要发现
在普通饮食和肥胖小鼠模型中，间歇性低氧暴露均可诱导显著的肝脏脂质沉积和全身胰岛素抵抗，这与MASLD进展相一致。转录组数据表明，IH后KLF9表达显著升高，并与肝脂肪变程度相关。
功能研究证实，肝细胞特异性过表达KLF9可加重IH诱导的脂肪变性，增强脂质生成相关基因表达，并加剧肝脏炎症。相反，沉默KLF9可减轻脂质沉积并改善胰岛素敏感性，提示其具有重要病理学意义。
机制上，本研究证明KLF9可直接结合NR4A1（nuclear receptor subfamily 4 group A member 1）启动子中保守的富含GC元件，从而抑制其转录。NR4A1已知参与肝脏代谢调控及p38 MAPK通路激活。KLF9对NR4A1的抑制导致p38 MAPK信号受阻，破坏代谢稳态并促进脂质生成。
药理学调控实验进一步证实NR4A1在介导KLF9下游效应中的核心作用；在IH条件下，NR4A1激动剂可逆转KLF9所诱导的促脂生成效应。
专家点评
本研究阐明了OSA背景下间歇性低氧加重MASLD的一条新型机制轴。KLF9被鉴定为NR4A1的转录抑制因子，为缺氧应激所致代谢紊乱提供了重要线索。将KLF9介导的NR4A1抑制与p38 MAPK信号下调相联系，本研究描绘出一条此前未被充分重视、最终汇聚于肝脏脂质沉积和胰岛素抵抗的通路。
本研究结合体内与体外模型，并辅以多组学分析技术，增强了结果的可靠性。然而，将这些临床前数据转化为人类病理证据仍需进一步验证，尤其应考虑物种间代谢调控及OSA病理生理学差异。
需要指出的是，MASLD具有多因素病因学特征，IH-KLF9-NR4A1-p38 MAPK轴可能只是多个相互作用机制中的一条。未来如能开展针对OSA患者循环生物标志物或肝组织样本的临床研究，将有助于明确这些分子事件的临床相关性。
尽管如此，针对该轴的药物干预仍具有较大潜力。调节KLF9表达或恢复NR4A1活性，可能有助于减轻OSA相关MASLD患者的肝脏脂质过载及继发代谢功能障碍。
结论
这项系统研究确立了KLF9作为关键分子驱动因子，通过抑制NR4A1并阻断p38 MAPK信号通路，将间歇性低氧与MASLD的发生及进展联系起来。该研究提示了潜在治疗靶点，有望减轻OSA患者的肝脂肪变性及代谢损害。
后续研究应聚焦于在临床队列中验证这些通路，并开发能够安全、有效调控KLF9-NR4A1轴的药物。阐明并干预这些机制，不仅可能改善OSA相关MASLD的预后，也可能惠及其他与缺氧相关的代谢性疾病。
资金支持与临床试验
本研究获得了机构资助及国家科研基金支持，详见原文发表内容。文中未直接提及与本研究相关的临床试验注册号。
参考文献
Hua H, Wang D, He L, Chen N, Gao Z, Yang X, Si D, Wei X, Zhang L, Jiang W, Gao J, Zhang M, Wang H, Wei GH, Zhang H, Gao C. KLF9 drives intermittent hypoxia-induced MASLD by suppressing the NR4A1-p38 MAPK hepatic metabolic axis. Hepatology (Baltimore, Md.). 2025-11-04;84(1):143-160. PMID: 41190983.