亮点
关键点
– 在中国进行的一项多中心、随机3期研究（BL-B01D1–303）中，EGFR/HER3双特异性抗体-药物偶联物（ADC）伊扎隆单抗布雷尼坦（iza-bren）在经多线治疗的复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者中的客观缓解率（ORR）为54.6%，而医生选择的化疗组为27.0%。
– 该试验共纳入386名患者，这些患者之前接受过至少两线系统化疗（包括铂类药物）和PD-1/PD-L1抑制剂治疗；总体生存（OS）数据在中期分析时仍不成熟。
– 3级或更高级别的治疗相关不良事件（TRAEs）在iza-bren组更为常见（80% vs 62%），主要由血液学毒性驱动；严重TRAEs和治疗相关死亡也更高。
背景：复发或转移性鼻咽癌的未满足需求
鼻咽癌（NPC）在流行地区常表现为局部晚期疾病；尽管放疗和化放疗有所改进，但仍有部分患者发展为复发或转移性疾病。在铂类化疗和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂进展后，治疗选择有限，患者预后普遍较差。新的靶向药物和新型药物形式如抗体-药物偶联物（ADCs）正在开发中，以直接向肿瘤细胞输送强效细胞毒药物，同时利用肿瘤选择性的表面抗原。
伊扎隆单抗布雷尼坦是一种双特异性ADC，设计用于结合EGFR和HER3受体，这些受体在包括NPC在内的上皮恶性肿瘤中频繁表达，并向表达受体的肿瘤细胞输送细胞毒性有效载荷。BL-B01D1–303试验测试了这种靶向递送是否能在已经用尽标准系统治疗和免疫治疗方案的人群中产生具有临床意义的活性。
研究设计
BL-B01D1–303是一项在中国55家医院进行的多中心、随机、开放标签3期研究。主要纳入标准包括年龄18-75岁，组织学或细胞学确诊的复发或转移性NPC，至少经过两线系统化疗（包括至少一个含铂方案）进展，以及既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗。
参与者按1:1比例随机分配接受：
- 伊扎隆单抗布雷尼坦（iza-bren）2.5 mg/kg，每3周周期的第1天和第8天静脉注射；或
- 研究者选择的化疗（医生选择；具体方案按当地标准）。
随机分组根据基线东部肿瘤协作组（ECOG）表现状态（0 vs 1）、肝转移的存在与否以及既往含铂化疗的线数（1 vs 2或更多）进行分层，使用交互式网络响应系统，采用可变区块大小。
主要终点是由盲法独立中央审查按RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）和总生存（OS）。次要终点包括无进展生存（PFS）、缓解持续时间（DoR）和安全性。本报告描述了第一次计划的中期分析；试验仍在继续（ClinicalTrials.gov NCT06118333）。
关键发现
2023年12月4日至2025年2月21日，共筛查522名患者，其中386名被随机分配：191名至iza-bren组，195名至化疗组。数据截止时的中位随访时间为7.66个月（iza-bren组）和7.10个月（化疗组）。
疗效
盲法独立中央审查的ORR在iza-bren组显著较高：54.6%（95% CI 45.2–63.8%），而化疗组为27.0%（95% CI 19.1–36.0%）。ORR的绝对差异为27.9%（95% CI 15.5–39.4%；p<0.0001），表明在这一经多线治疗的人群中，肿瘤缩小有显著改善。
在中期截止时，OS数据不成熟，因此尚未报告。次要终点包括PFS和DoR，将有助于确定更高的ORR是否转化为延长的疾病控制和生存获益；这些分析正在进行中，因为试验仍在继续随访。
安全性
iza-bren的毒性与标准化疗有所不同。3级或更高级别的TRAEs在iza-bren组发生率为80%，而化疗组为62%。iza-bren组的血液学毒性尤为突出：
- 贫血：50%（iza-bren组）vs 10%（化疗组）
- 白细胞计数减少：43% vs 44%
- 血小板计数减少：43% vs 7%
- 中性粒细胞计数减少：38% vs 41%
iza-bren组的非血液学TRAEs大多为1-2级。严重治疗相关不良事件在iza-bren组更为常见（43% vs 27%），且有4例（2%）治疗相关死亡。试验报告将整体安全性描述为可控；然而，高年级血液学事件和严重不良事件的频率将在临床实践中需要仔细监测和支持治疗。
亚组和操作考虑
随机设计和盲法中央审查的反应增强了对ORR结果的信心。在55家医院的入组支持了在中国的操作可行性。研究人群——既往在铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂后进展的患者——反映了临床上重要且难治的群体，其有效治疗选择有限。
专家评论和解读
在既往接受过细胞毒性化疗和检查点抑制剂治疗的人群中，iza-bren的ORR改善幅度值得注意。在后线NPC中ORR超过50%表明有显著的抗肿瘤活性，可能为某些患者提供有意义的症状缓解和进一步治疗的桥梁。
然而，几个注意事项限制了在获得更多数据前的热情。首先，OS数据不成熟；改善的反应率并不总是转化为更长的生存期，尤其是在后续治疗存在差异的情况下。其次，安全性概况令人担忧：非常高的3级及以上血液学毒性发生率、增加的严重TRAEs和治疗相关死亡强调了标准化管理算法（生长因子支持、输血指南、剂量调整）和谨慎的患者选择的必要性。
研究结果的普适性需要考虑。该试验完全在中国进行，鼻咽癌常与Epstein-Barr病毒（EBV）相关，其流行病学和生物学特征与非流行地区不同。生物标志物分析——如肿瘤EGFR/HER3表达、EBV DNA动力学和既往对PD-1/PD-L1抑制剂的反应模式——将是识别最有可能受益的患者亚组和阐明反应和耐药机制的关键。
最后，该研究由伊扎隆单抗布雷尼坦的开发者百利生物资助。独立验证和长期随访对于确认获益和安全性至关重要。
临床意义和下一步措施
如果后续分析证实PFS和OS的改善具有可接受的风险-收益比，iza-bren可能成为在铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂进展后的复发或转移性NPC患者的新治疗选择。未来的工作重点包括：
- OS和PFS数据的成熟，以及缓解持续时间和生活质量结果的报告。
- 详细的毒性管理指南，重点预防和治疗严重的血液学毒性，制定前瞻性生长因子使用和输血方案。
- 预设的生物标志物分析，以优化患者选择（EGFR/HER3表达、EBV DNA、其他基因组或免疫生物标志物）。
- 探索性研究组合策略（如ADC加免疫治疗）或在选定患者中早期使用，基于安全性和有效性数据。
局限性
中期报告的关键局限性包括开放标签设计（尽管反应评估是中央盲法的）、中期分析时的短中位随访时间、不成熟的OS数据以及仅在一个国家进行可能影响外部有效性。升高的血液学和严重不良事件率强调了有利的反应率必须权衡潜在的危害。
结论
3期BL-B01D1–303试验表明，在经多线治疗的复发或转移性鼻咽癌中，伊扎隆单抗布雷尼坦产生的客观缓解率明显高于化疗。这些结果表明在难以治疗的人群中有显著的抗肿瘤活性，并使iza-bren成为填补重要治疗空白的有希望的候选药物。鉴于短期随访、不成熟的生存数据和观察到的显著血液学毒性，需要谨慎解读。正在进行的随访、成熟的生存分析、毒性管理策略和生物标志物工作将决定iza-bren是否可以作为这些患者的新标准治疗。
资金来源和ClinicalTrials.gov
资金来源：百利生物（成都）制药。
ClinicalTrials.gov标识符：NCT06118333。
参考文献
杨勇, 周华, 唐莉, 邱胜, 韩燕, 季东, 陈曦, 雷凡, 屈胜, 邓波, 陈磊, 黄俊, 郭毅, 刘志, 陈东, 李静, 舒旭, 秦玉, 傅振, 李斌, 张鹏, 陈帅, 洪剑, 魏颖, 秦雪, 屈胜, 杨凯, 林丹, 王军, 杨莉, 肖胜, 朱晖, 朱艳, 张亮; BL-B01D1–303研究者. 伊扎隆单抗布雷尼坦，一种EGFR和HER3双特异性抗体-药物偶联物，对比化疗在经多线治疗的复发或转移性鼻咽癌中的疗效：一项在中国进行的多中心、随机、开放标签3期研究。《柳叶刀》. 2025年11月8日;406(10516):2235-2243. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01954-3. Epub 2025年10月19日. PMID: 41125110。