亮点
- iptacopan 是一种首创的口服因子 B 抑制剂，在 50% 的冷凝集素病 (CAD) 患者中达到了主要血红蛋白反应终点。
- CAD 患者的血红蛋白平均增加量在第 12 周时为 2.2 g/dL，并伴有溶血和疲劳指标的改善。
- 没有免疫性血小板减少症 (ITP) 患者达到主要血小板反应终点（≥ 50 × 10⁹/L），表明替代补体途径在此特定 ITP 队列中的作用有限。
- iptacopan 在两组患者中均耐受良好，大多数不良事件为轻度，且未报告意外的安全信号。
引言：补体系统在血液病理学中的作用
补体系统作为先天免疫反应的基石，其失调日益被认为是多种血液病的主要驱动因素。冷凝集素病 (CAD) 和免疫性血小板减少症 (ITP) 是两种因免疫介导的血液成分破坏而导致显著发病率的疾病。虽然经典途径在 CAD 中已得到充分表征，但替代途径——特别是由因子 B 介导的途径——已成为临床研究的热点。iptacopan 是一种选择性的、小分子补体因子 B 抑制剂，代表了一种潜在的范式转变：一种针对替代途径的口服单药治疗，以防止血管外溶血，可能还有血小板破坏。
背景与疾病负担
冷凝集素病是一种罕见的自身免疫性溶血性贫血，其特征是 IgM 自身抗体在低温下结合到红细胞 (RBC) 抗原上。这种结合触发经典补体途径，导致 C3b 覆盖并随后在肝脏中发生血管外溶血。患者患有慢性贫血、严重疲劳和冷诱导的循环症状。目前的治疗方法，如利妥昔单抗或 C1s 抑制剂苏替利单抗，通常需要静脉给药，并且可能无法完全解决替代途径的放大环。
相反，免疫性血小板减少症的特点是血小板破坏和生成受损。尽管主要被认为是 IgG 介导的过程，涉及巨噬细胞上的 Fcγ 受体，但有证据表明补体激活可能会加剧某些患者的血小板清除。鉴于这两种疾病的高负担和对持久、口服治疗的需求，通过篮子试验设计评估 iptacopan 提供了一种简化的方法来评估其治疗范围。
研究设计：全球 2 期篮子试验
这项全球多中心 2 期篮子研究 (NCT05086744) 纳入了至少一次先前治疗失败的成年患者。该试验旨在评估 iptacopan 单药治疗的疗效、安全性和药代动力学。共纳入 19 名患者：9 名原发性 ITP 患者和 10 名原发性 CAD 患者。
对于 ITP 队列，主要终点是在前 12 周内，无需救援治疗的情况下，至少连续 2 周维持 ≥ 50 × 10⁹/L 的血小板反应。对于 CAD 队列，主要终点是在同一时期内，从基线开始至少连续 2 周维持 ≥ 1.5 g/dL 的血红蛋白反应。次要终点包括反应时间、反应持续时间、安全性和耐受性，以及通过 FACIT-Fatigue 量表评估的患者报告结果。
冷凝集素病的关键发现
CAD 队列的结果尤为令人鼓舞。10 名患者中有 5 名 (50%) 达到了主要终点。除了二元反应外，定量改善具有临床意义。血红蛋白水平从基线到第 12 周的平均增加量为 2.2 g/dL。这种氧携带能力的提高转化为患者的实际益处，这在 FACIT-Fatigue 量表评分的改善中得到了体现，该量表衡量贫血对日常生活的影响。
从机制上看，iptacopan 的疗效得到了溶血标志物减少的支持。乳酸脱氢酶 (LDH) 水平、总胆红素和网织红细胞计数均有改善。这些发现表明，通过抑制因子 B，iptacopan 有效阻断了替代途径的放大环，从而减少了 C3 介导的血管外溶血。药物的口服性质提供了相对于现有注射补体抑制剂的优势，为长期管理提供了更大的便利。
免疫性血小板减少症的关键发现
与 CAD 中的成功相比，ITP 队列未能达到协议定义的主要终点。9 名患者中无一人达到 ≥ 50 × 10⁹/L 的持续血小板计数。尽管观察到一些血小板计数的短暂波动，但它们未能达到严格的临床反应标准。这一结果表明，对于大多数既往治疗失败的原发性 ITP 患者，替代补体途径可能不是驱动血小板清除的主要机制。
然而，需要注意的是，ITP 是一种高度异质性疾病。尽管这项研究未在一般的 ITP 篮子中发现益处，但仍有可能特定的分子亚型 ITP——例如那些在血小板上有高水平补体沉积的患者——可能仍会从这种方法中受益。然而，根据这些 2 期数据，iptacopan 单药治疗似乎不是未选择的难治性 ITP 患者的可行策略。
安全性和耐受性
补体抑制剂的安全性是一个重要问题，因为补体系统在防御包膜细菌方面起着重要作用。在这项研究中，iptacopan 表现出良好的安全性。大多数治疗出现的不良事件 (TEAEs) 被归类为轻度 (1 或 2 级)。两个队列中最常报告的 TEAEs 是头痛 (21%)、无力 (16%)、疲劳 (16%) 和紫癜 (16%)。研究期间未报告与补体抑制相关的意外安全信号或严重感染。药物在 CAD 和 ITP 组中的耐受性一致，进一步证实了因子 B 抑制作为治疗策略的可行性。
专家评论：机制见解
这项试验的不同结果为这两种血液病的病理生理学提供了重要见解。在 CAD 中，即使初始触发因素是经典途径 (IgM-C1q)，替代途径也作为 C3b 沉积的关键放大环。通过阻断因子 B，iptacopan 中断了这个环，显著减少了红细胞上的 C3b 密度，防止了肝巨噬细胞对它们的破坏。这确认了替代途径是 CAD 溶血的“瓶颈”。
在 ITP 中，iptacopan 的失败表明 Fc 介导的吞噬作用和 T 细胞介导的破坏可能在大多数患者中压倒补体系统的任何贡献。与 CAD 中主要通过 C3b 覆盖清除的红细胞不同，ITP 中的血小板主要通过脾脏中的 IgG-Fcγ 受体相互作用清除。因此，仅针对补体系统可能不足以在缺乏广泛免疫调节的情况下恢复血小板计数。
结论与未来方向
iptacopan 的 2 期篮子试验强调了罕见血液病中靶向治疗的重要性。尽管该药物在原发性 ITP 中未表现出疗效，但在冷凝集素病中的表现非常有前景。一种口服、耐受性良好的因子 B 抑制剂可能为 CAD 患者提供重要的进展，成为当前注射疗法的有力替代方案。未来的研究应关注 CAD 中反应的长期持久性，并探讨是否可以在特定的 ITP 患者亚群中使用补体抑制作为协同辅助治疗。
资金来源和 ClinicalTrials.gov
本研究由诺华制药资助。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05086744。作者感谢参与这项全球临床试验的患者及其家属。
参考文献
- Röth A, Barcellini W, Ademokun C, et al. Iptacopan for Immune Thrombocytopenia and Cold Agglutinin Disease: A Global Phase 2 Basket Clinical Trial. Am J Hematol. 2026;101(2):242-254.
- Roth A, et al. Sutimlimab in patients with cold agglutinin disease: results from the 26-week bi-weekly treatment period of the phase 3 CARDINAL study. Blood. 2021;136(24):2739-2749.
- Risitano AM, et al. Iptacopan in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a phase 2, multicentre, open-label, dose-finding study. The Lancet Haematology. 2021;8(5):e344-e354.