亮点
- Iptacopan是首个口服、高效抑制Factor B的药物，提供对替代补体途径的靶向控制。
- 在阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）中，Iptacopan相较于C5抑制剂（Eculizumab/Ravulizumab）显示出优越性，能够同时解决血管内溶血和血管外溶血。
- III期数据（APPLY-PNH和APPOINT-PNH）显示，Iptacopan显著提高血红蛋白水平（≥2 g/dL），并实现高比例的输血独立。
- 治疗范围扩展至肾脏疾病，在IgA肾病（IgAN）和C3肾小球病（C3G）的关键结果中显示出显著减少蛋白尿的效果。
背景
阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）和几种罕见的肾脏疾病具有共同的病理生理学特征：补体系统的失调。几十年来，PNH的标准治疗依赖于针对C5的末端补体抑制剂。虽然这些药物成功管理了血管内溶血（IVH），但仍有相当一部分患者因C3介导的血管外溶血（EVH）而继续遭受临床显著贫血，这种溶血发生在肝脏和脾脏。
Iptacopan (LNP023) 的开发旨在通过靶向Factor B来解决这些未满足的需求。通过在近端水平抑制系统，Iptacopan防止C3转化酶的形成，从而阻断末端C5介导的裂解和近端C3介导的调理作用。这种双重机制提供了消除IVH和EVH的潜力，并且采用方便的每日两次口服给药方案。
主要内容
1. 作用机制及转化理由
Iptacopan是一种可逆且选择性的Factor B小分子抑制剂。Factor B是补体级联反应放大环的关键蛋白酶。通过与Factor B结合，Iptacopan阻止C3的裂解和C3转化酶（C3bBb）的后续组装。与仅阻断膜攻击复合物（MAC）形成的末端抑制剂不同，Iptacopan维持对整个替代途径的控制。这防止了C3b片段沉积在PNH红细胞表面，这是接受C5抑制剂治疗的患者发生血管外溶血的主要驱动因素。
2. 阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）的临床证据
APPLY-PNH试验（III期）
APPLY-PNH试验（NCT04558918）是一项随机、开放标签研究，涉及97名尽管稳定使用C5抑制剂但仍有残余贫血（Hb <10 g/dL）的PNH患者。患者按8:5的比例随机分配，转换为Iptacopan单药治疗（200 mg每日两次）或继续当前的抗C5治疗。
- 疗效： Iptacopan组82.3%的患者在无需输血的情况下实现了持续的血红蛋白增加≥2 g/dL，而抗C5组为0%（p < 0.0001）。
- 输血独立性： 95.2%的Iptacopan治疗患者在24周内保持输血自由。
- 生物标志物： 乳酸脱氢酶（LDH）迅速恢复正常，网织红细胞计数显著减少，表明IVH和EVH均得到控制。
APPOINT-PNH试验（III期）
APPOINT-PNH试验（NCT04820361）评估了Iptacopan在补体抑制剂初治患者中的效果。这项单臂研究表明，92.2%的患者在基线时无输血的情况下血红蛋白增加了≥2 g/dL。这些结果确立了Iptacopan作为强效一线单药治疗的选择，绕过了初始静脉注射抗C5治疗的需要。
3. 扩展至补体介导的肾脏疾病
IgA肾病（IgAN）
在一项II期剂量范围研究中，Iptacopan在90天时与安慰剂相比，尿白蛋白肌酐比值（UACR）减少了23%。这一效应随着时间的推移而持续并增加，表明替代途径抑制可以减轻对肾小球基底膜的炎症损伤。III期APPLAUSE-IgAN试验目前正在调查长期结局，包括eGFR斜率。
C3肾小球病（C3G）
C3G的特点是不受控制的C3激活。早期试验数据显示，Iptacopan显著减少C3b沉积和蛋白尿。在II期研究中，患者的eGFR稳定或改善，组织学疾病活动标志物显著减少。III期APPEAR-C3G研究最近报告达到了主要终点，显示在6个月内蛋白尿显著减少。
4. 安全性和耐受性概况
在所有临床试验中，Iptacopan总体上耐受良好。最常见的不良事件包括头痛、鼻咽炎和腹泻。然而，由于它抑制替代途径，因此存在由荚膜细菌（如脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌）引起的感染的理论和临床风险。因此，所有临床试验中的患者都被要求接种这些病原体的疫苗，一些患者还接受了预防性抗生素治疗。
专家评论
Iptacopan的批准标志着血液学的一个重要里程碑。从临床角度来看，从每几周一次的静脉注射转变为每日两次的口服药丸，大大提高了患者的生活质量。更重要的是，解决经常在使用Eculizumab的患者中看到的“残余贫血”的能力改变了治疗目标，从“减少输血”变为“血红蛋白正常化”。
然而，仍有一些争议。临床医生必须警惕“突破性溶血”，尤其是在严重感染期间，补体激活可能会压倒竞争性抑制。此外，虽然Factor B抑制对替代途径有效，但它不抑制经典途径或凝集素途径，这可能为感染提供安全边际，但也可能限制在多途径参与的疾病中的疗效。
在肾病领域，Iptacopan是超越非特异性免疫抑制的新一代靶向疗法的一部分。如果长期III期数据确认eGFR稳定，Iptacopan可能成为保留IgAN和C3G肾功能的基石疗法。
结论
Iptacopan通过在提高血红蛋白水平方面优于传统C5抑制剂，重新定义了PNH的治疗格局。作为一种口服、近端抑制剂，它在预防血管外溶血方面具有机制优势。除了PNH之外，其在肾脏临床试验中的成功表明，任何由替代途径过度活跃驱动的病理都具有广泛的应用前景。未来的研究应集中在长期安全性、在非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）中的疗效以及在难治病例中与末端抑制剂联合使用的潜力。
参考文献
- Peffault de Latour R, et al. 口服Iptacopan单药治疗从一线静脉补体抑制剂转换的PNH患者：APPLY-PNH试验。N Engl J Med. 2024;390(11):999-1008. PMID: 37105186.
- Jang JH, et al. Iptacopan单药治疗补体抑制剂初治的阵发性夜间血红蛋白尿症患者（APPOINT-PNH）：一项多中心、单臂、开放标签、III期试验。Lancet Haematol. 2023;10(12):e950-e961. PMID: 37865094.
- Rizk DV, et al. 在IgA肾病中使用Iptacopan抑制Factor B：一项II期随机试验。Kidney Int Rep. 2023;8(10):2045-2057. PMID: 37822515.
- Nester C, et al. Iptacopan治疗C3肾小球病：II期研究结果。Kidney Int Rep. 2022;7(12):2600-2610. PMID: 36531878.