亮点
- Bexotegrast（一种口服双重整合素 β1_β26 和 β1_β21 抑制剂）在 IPF 患者中 12 周内耐受性良好。
- 与安慰剂相比，Bexotegrast治疗与强制肺活量 (FVC) 下降减少相关，表明其潜在的抗纤维化效果。
- 定量肺纤维化 (QLF) 成像和循环生物标志物 ITGB6 和 PRO-C3 在Bexotegrast治疗下表现出剂量依赖性的改善。
- 该药物的良好安全性支持继续进行长期试验以确定疗效的持久性。
背景
特发性肺纤维化 (IPF) 是一种进行性、致命的肺部疾病，特征是过度纤维化，影响呼吸功能，表现为咳嗽和呼吸困难加重。未经治疗的中位生存期为 3 至 4 年。目前批准的治疗方法——吡非尼酮和尼达尼布——可以减缓但不能阻止疾病进展，且常伴有胃肠道不良反应等耐受性问题。因此，迫切需要更安全、更有效的治疗方法。
转化生长因子-β (TGF-β2) 的激活是纤维化生成的主要驱动因素，通过整合素 $β1_β26$ 和 $β1_β21$ 发生，这些整合素在 IPF 肺组织中上调。针对这些整合素以阻断局部 TGF-β2 激活代表了一种新型的抗纤维化策略。Bexotegrast (PLN-74809) 是一种口服、每日一次的小分子，选择性抑制这些整合素，防止由 TGF-β2 引发的纤维化级联反应。
研究设计
INTEGRIS-IPF 试验 (NCT04396756) 是一项国际多中心进行的 2a 期随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究。共有 119 名主要年龄在七十多岁的确诊 IPF 患者被随机分配为 3:1 接受每日口服Bexotegrast 40 mg、80 mg、160 mg 或 320 mg 或安慰剂至少 12 周。允许使用背景 IPF 治疗（吡非尼酮或尼达尼布），前提是入组前稳定超过 3 个月；约 80% 的参与者正在接受背景治疗。
主要终点关注安全性，特别是治疗出现的不良事件 (TEAEs) 的发生率。探索性疗效终点包括从基线到第 12 周的强制肺活量 (FVC) 变化、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 评估的定量肺纤维化程度以及与纤维化相关的循环生物标志物，包括整合素 β-6 (ITGB6) 和 III 型胶原合成新表位 (PRO-C3)。
关键发现
安全性和耐受性：Bexotegrast在所有剂量下均耐受性良好，未观察到剂量依赖性的 TEAEs 增加。Bexotegrast组 (69.7%) 和安慰剂组 (67.7%) 的 TEAEs 总发生率相当。最常见的不良事件是腹泻，主要发生在同时服用尼达尼布的参与者中，这与该药物已知的效应一致。未报告与治疗相关的严重不良事件或死亡。实验室、生命体征和心电图评估未显示任何安全信号。
药代动力学：Bexotegrast的暴露量随剂量增加而大致成比例增加，支持可预测的药代动力学。
疗效：在改良意向治疗人群中（超过 80% 的患者接受背景治疗），Bexotegrast在 80 mg 和 320 mg 剂量下显著减少了 FVC 下降。安慰剂组平均 FVC 下降 110.5 ml，而Bexotegrast组显示出较小的下降或轻微改善（例如，320 mg 组为 +29.4 ml）。无论是否使用背景治疗，均观察到肺功能损失的减少。
还观察到 FVC 预测值相对或绝对下降 10% 的参与者比例呈剂量依赖性减少。基于 HRCT 的定量肺纤维化程度在 160 mg 和 320 mg 剂量下相对于安慰剂表现出稳定或有限的进展。生物标志物分析显示血浆 ITGB6 和血清 PRO-C3 水平呈剂量依赖性下降，这两种标志物均参与纤维化过程并预示疾病进展。
在扩展队列中，大多数 (88.9%) 在 320 mg 剂量下 FVC 改善的患者在 24 周时维持了这种改善，而安慰剂组则没有。
专家评论
INTEGRIS-IPF 试验提供了早期临床证据，表明Bexotegrast可以安全地抑制整合素介导的 TGF-β2 激活并减少 IPF 中的纤维化进展。与之前引起急性加重风险增加担忧的整合素阻断抗体不同，Bexotegrast未与这些安全信号相关联，这可能反映了药物模式和药理学的差异。
该研究纳入了接受稳定背景抗纤维化治疗的参与者，反映了现实世界的临床实践，结果表明Bexotegrast可以在不增加毒性的前提下提供额外的益处。然而，研究的相对较短的持续时间（12 周）和较小的样本量限制了对长期疗效和生存影响的明确结论。观察到的 FVC 变化也突显了短期肺功能测试中的固有测量变异性。
生物标志物和影像学数据加强了Bexotegrast抗纤维化作用的生物学可信度。ITGB6 减少与靶向整合素的阻断一致，PRO-C3 变化反映了胶原周转的调节。
未来更大规模和更长时间的试验，如正在进行的 52 周 BEACON-IPF 研究，对于确认持续的益处并描述包括死亡率、生活质量及加重率在内的临床终点至关重要。招募应努力实现更多种族多样化的群体，以增强普遍性。
结论
Bexotegrast展示了良好的安全性特征和令人鼓舞的疗效信号，可减少特发性肺纤维化患者的肺功能下降和纤维化进展。通过靶向关键整合素以抑制 TGF-β2 激活，Bexotegrast提供了一种可能补充现有抗纤维化疗法的新机制。正在进行和未来的 3 期研究将是确定其在临床实践中的作用及其改善这一毁灭性疾病结局的潜力的关键。
参考文献
Lancaster L, Cottin V, Ramaswamy M, Wuyts WA, Jenkins RG, Scholand MB, Kreuter M, Valenzuela C, Ryerson CJ, Goldin J, Kim GHJ, Jurek M, Decaris M, Clark A, Turner S, Barnes CN, Achneck HE, Cosgrove GP, Lefebvre c9A, Flaherty KR; PLN-74809-IPF-202 Trial Investigators. Bexotegrast in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis: The INTEGRIS-IPF Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2024 Aug 15;210(4):424-434. doi: 10.1164/rccm.202403-0636OC .