亮点
- INHALE-1试验比较了吸入型胰岛素微球 (TI) 和传统皮下速效类似物 (RAA) 在1型糖尿病儿童和青少年中的效果。
- 该研究未能达到主要终点HbA1c非劣效性，调整后的差异为0.18%，而预设的非劣效性边界为0.4%。
- 与RAA相比，TI显著提高了患者治疗满意度并减少了体重增加。
- 肺功能测试显示，在26周内两组之间没有显著差异，解决了吸入疗法对青少年的主要安全担忧。
背景：儿童胰岛素负担
管理1型糖尿病 (T1D) 的儿科人群仍然是临床内分泌学中最严峻的挑战之一。尽管连续葡萄糖监测 (CGM) 和先进的胰岛素泵治疗得到了广泛推广，许多儿童和青少年仍难以应对每日多次注射 (MDI) 所带来的心理和生理负担。这种负担通常导致依从性不佳，尤其是在学校或社交场合，从而加剧了临床目标与实际血糖控制之间的持续差距。吸入型胰岛素微球 (TI) 是一种新型给药机制，通过干粉吸入器经肺血管输送胰岛素。虽然已获准用于成人，但在儿童群体中（肺部发育和生长正在进行）的效用和安全性一直未得到充分研究，直到INHALE-1试验。
研究设计：INHALE-1协议
INHALE-1试验是一项多中心随机对照试验，旨在评估4至17岁儿童和青少年使用TI的疗效和安全性。研究对象包括230名参与者，其中绝大多数 (98%) 患有T1D，2% 患有2型糖尿病。所有参与者之前均接受过MDI治疗。参与者以1:1的比例随机分配，要么将餐时胰岛素转换为TI，要么继续使用皮下速效类似物 (RAA)。两组继续使用基线长效基础胰岛素，并在整个26周的研究期间使用CGM。
主要疗效终点是从基线到第26周的HbA1c变化。该试验采用非劣效性设计，预设的非劣效性边界为0.4%。次要终点包括CGM衍生指标（如70-180 mg/dL的时间范围 [TIR]）、体重指数 (BMI) 百分位数的变化、患者报告的治疗满意度以及安全性参数，特别是通过一秒用力呼气容积 (FEV1) 测量的肺功能。
关键发现：非劣效性挑战
在意向治疗分析中，TI组的平均HbA1c从基线时的8.22% 上升到26周时的8.41%。相比之下，RAA组保持稳定，从8.21% 变为8.21%。两组之间的调整后差异为0.18%（95% CI -0.07, 0.43）。由于95% 置信区间的上限 (0.43%) 超过了预设的非劣效性边界0.40%，试验正式未能达到主要疗效终点（非劣效性P = 0.091）。
然而，从临床角度来看，0.18% 的HbA1c差异通常被认为是微小的，尤其是在与其他代谢和生活质量因素平衡时。在检查CGM数据时，时间范围 (TIR) 在两组之间没有统计学上的显著差异。TIR的调整后差异为-2.2%（95% CI -7.0, 2.7；P = 0.38），表明使用吸入胰岛素和传统注射的患者的日常血糖谱基本相当。
次要结局：体重和满意度
INHALE-1试验最引人注目的发现之一是体重增加的差异。儿科患者在接受或强化胰岛素治疗后经常出现显著的体重增加。在这项研究中，TI组的体重和BMI百分位数增加显著少于RAA组（P = 0.009）。这一益处可能与TI的独特药代动力学有关，其起效更快，作用时间更短，可能减少“堆积”效应和预防餐后低血糖所需的防御性零食摄入。
此外，TI组的治疗满意度显著更高（P = 0.004）。对于儿科患者来说，能够用一个隐蔽、无痛的吸入器取代多餐时的注射是一个治疗体验的重大转变。这种更高的满意度是一个关键指标，因为它通常与长期依从性和青少年的心理健康密切相关，这些青少年容易出现糖尿病困扰和疲惫感。
安全性概况：肺部和低血糖风险
向儿童引入吸入疗法时，安全性是最主要的考虑因素。试验密切监测了肺功能。在26周结束时，TI组和RAA组从基线到FEV1的变化没有显著差异（P = 0.53）。这提供了令人放心的证据，至少在短期到中期，TI不会对青少年的肺功能产生不利影响。然而，需要进行长期监测，以评估多年使用的影响。
关于低血糖，风险相当。TI组发生了两次严重低血糖事件，RAA组发生了一次。这表明，只要适当的剂量和监测到位，TI的快速作用性质并不一定会增加严重低血糖事件的风险。
专家评论：结果解读
未能达到0.4% 的正式非劣效性边界需要谨慎解释。在临床试验设计中，非劣效性边界通常较窄以确保安全性，但在实践中，0.18% 的HbA1c差异不太可能显著改变个体患者的长期微血管风险。该领域的专家认为，INHALE-1试验表明，即使TI未能在特定队列中达到“统计”非劣效性阈值，它仍然是“临床有效”的。
体重益处的生物学合理性以及患者偏好的明确信号表明，TI可以满足重要的未满足需求。对于因注射的耻辱感而在学校避免餐时注射的青少年，TI实际上可能导致比更“有效”的注射更好的实际血糖控制，前提是后者从未被使用。临床医生应将TI视为RAA的普遍替代品，而是将其视为有价值的工具，适用于特定表型：有针头恐惧症的患者、体重管理困难的患者或经历显著治疗疲劳的患者。
结论：儿科工具箱中的新工具
INHALE-1试验为在儿科人群中使用吸入胰岛素提供了迄今为止最有力的证据。尽管主要HbA1c终点仅以微小差距未能达到，但综合数据（包括CGM稳定性、体重增加减少和患者满意度提高）支持TI的临床实用性。它提供了一种安全、无注射的餐时胰岛素给药替代方案，可以显著改善糖尿病儿童和青少年的生活质量。未来的研究应集中在长期肺部安全性和将TI整合到自动胰岛素输送系统中。
资金和试验注册
INHALE-1试验由MannKind公司资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04974528）。
参考文献
- Haller MJ, Kanapka L, Monzavi R, et al. INHALE-1: A Multicenter Randomized Trial of Inhaled Technosphere Insulin in Children With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2026;49(1):179-187. doi:10.2337/dc25-1994.
- Battelino T, Danne T, Berthold T, et al. Clinical targets for continuous glucose monitoring data interpretation: recommendations from the international consensus on time in range. Diabetes Care. 2019;42(8):1593-1603.
- Kendall DM, et al. Technosphere insulin: an inhaled prandial insulin product. Expert Opin Biol Ther. 2015;15 Suppl 1:S71-8.