国际重症研究中的知情同意：REVISE应激性溃疡预防试验带来的启示

要点

• REVISE试验显示，在危重、接受机械通气的人群中，总体同意率较高（85%），但各研究中心之间差异显著。
• 延迟同意（“继续参与同意”）的使用频率与事先同意相当，并与更高的同意率密切相关，可减少ICU脆弱患者早期拒绝的情况。
• 直接与患者进行的同意沟通，其同意提供率高于涉及替代决策者（substitute decision-makers，SDMs）的沟通，提示危重症研究知情同意过程中存在伦理与实践层面的双重考量。
• COVID-19大流行促使研究方案进行调整，包括增加电话同意，以及改用新的同意模式；尽管研究条件严峻，同意率仍得以维持甚至提高。

背景

重症医学研究往往涉及高度脆弱、失去决策能力的患者，因此在伦理上可行且现实可操作地获取知情同意具有独特挑战。重症监护病房（intensive care unit，ICU）中的应激性溃疡预防（stress ulcer prophylaxis，SUP）是常见干预措施，旨在预防接受机械通气患者发生胃肠道出血；然而，其疗效与安全性仍存在争议。REVISE试验是一项国际随机对照研究，比较静脉注射pantoprazole与安慰剂用于接受有创机械通气成人的SUP，不仅为临床结局提供了宝贵数据，也为这一复杂场景下知情同意的过程及其影响因素提供了重要证据。理解同意行为及影响同意提供的因素，对于优化ICU研究中的伦理实施、方案依从性和患者自主权至关重要。

主要内容

REVISE试验的时间发展与背景

REVISE试验的试点阶段始于2016年之前，旨在探索在SUP中停用质子泵抑制剂的可行性，并对既有临床实践提出挑战；当时，低胃肠道出血发生率及潜在感染不良影响的担忧已削弱了原有实践基础。随着研究逐步扩展至国际多中心，该研究采用了严格的随机化方法和盲法分配，纳入预期需接受超过48小时通气的成年机械通气ICU患者。

COVID-19大流行对全球临床研究造成了前所未有的冲击。根据Mehta等（2024）的报道，在大流行初期，ICU研究活动曾暂停或进行调整。REVISE试验在2020年3月至2022年8月期间的报告显示，参与中心数量由18个增加至59个，且这一时期的入组工作持续推进，体现了试验实施的韧性与适应性。

REVISE试验中的知情同意模式

研究协调员通过前瞻性记录收集了同意沟通过程的详细信息。研究中出现了两种主要同意模式：

• 事先同意：在入组前取得，要求在任何干预实施前获得明确同意。
• 延迟同意（继续参与同意）：先行入组，随后由患者或替代决策者（SDMs）补充获取同意。该方式可在患者失去行为能力、且干预具有紧迫性的情况下提供现实解决方案。

在5024例被联系的患者/SDMs中，总体同意率为85.0%，且各中心差异较大（27.3%至100%）。约半数患者采用事先同意，其中拒绝率较高，达26.4%。相较之下，延迟同意组占47.5%，拒绝率明显更低，仅为2.4%，这凸显了延迟同意在减少早期拒绝方面的有效性。

大多数同意请求（80.2%）是向SDMs提出，而非直接向患者本人（19.6%）。Logistic回归分析显示，以下因素与更高的同意提供率独立相关：

• 延迟同意（比值比［OR］16.56，95% CI 11.50–23.84）
• 与患者本人直接沟通（OR 2.67，95% CI 1.63–4.37）
• 大流行期间或之后的沟通，与大流行前相比（分别为OR 2.01和2.26）

研究中心层面的特征，如ICU规模、研究经验或协调员专业水平，与同意提供率之间未发现显著关联，提示同意动态更多取决于同意方式和沟通形式，而非机构因素。

COVID-19大流行期间的适应性调整

与2024年BMC Med Research Methodology研究的发现一致，大流行为程序灵活性提出了要求：

• 从以事先同意为主，转向继续参与同意模式，使关键时点的入组得以推进。
• 电话同意的比例由16.6%升至68.2%，在降低暴露风险的同时促进了同意获取。
• 在特定监管批准下，部分中心试行了退出式同意（opt-out consent）模式。
• 数据监测和患者转运流程得到优化，以维持试验完整性。

这些调整似乎对同意率产生了积极影响，并支持了全球卫生危机期间研究的持续开展。

专家点评

REVISE试验对知情同意的详细研究揭示了ICU研究中伦理与操作层面的关键挑战。事先同意的拒绝率较高，反映出在急性应激状态下，与失去决策能力患者或其代理决策者沟通存在困难。延迟同意通过允许先行入组、后续补充同意，缓解了这些障碍，在不损害紧急救治或研究完整性的前提下，更好地体现了对自主权的尊重。

研究中直接与患者沟通时同意率更高，说明在条件允许时，直接参与患者本人是更优选择。然而，危重症常常使这一点难以实现，因此需要建立稳健的替代决策框架。大流行期间及之后同意率升高，可能反映了方法学上的调整，以及尽管面临后勤挑战，研究推进仍明显加快。

中心特征与同意率之间缺乏相关性，说明有效的同意流程更依赖于同意模式选择和沟通质量，而非机构规模或工作人员经验，这也强调了对同意沟通进行标准化和培训的重要性。

从伦理角度看，延迟同意仍具有争议，但在急诊和重症研究中正获得越来越多的支持。REVISE试验的数据为其现实可行性和可接受性提供了实证依据，尤其是在需要及时入组的情况下。研究者和伦理委员会在制定方案时，应考虑纳入此类设计，同时兼顾监管要求与受试者保护。

结论

REVISE国际应激性溃疡预防试验为重症医学研究中的知情同意动态提供了全面证据：

• 同意率受同意模式显著影响，其中延迟同意可明显提高参与率。
• 直接患者参与可提高同意可能性，尽管SDMs仍是主要决策者。
• COVID-19大流行相关适应措施，包括远程同意和延迟同意，使研究在前所未有的临床挑战下仍维持较高同意率。
• 与同意方式和沟通特征相比，机构因素对同意提供的预测作用较弱。

这些发现对设计和开展兼顾伦理与可操作性的ICU试验具有重要意义。采用灵活、以患者为中心的同意策略，并结合危重症情境进行调整——如延迟同意和远程沟通——有助于优化入组并尊重受试者自主权。未来仍需进一步研究同意拒绝原因及不同同意模式的长期结局，以完善重症医学研究的伦理框架。